近年来，醛固酮合成酶抑制剂（aldosterone synthase inhibitor）治疗高血压受到广泛关注，osilodrostat、baxdrostat、lorundrostat和dexfadrostat等药物相继被研发，并开展了一系列临床研究。

近期，阜外医院蒋雄京等发文指出，醛固酮合成酶抑制剂baxdrostat、lorundrostat和dexfadrostat靶向针对CYP11B2，可从根本上减少醛固酮的产生，明显降低血浆醛固酮水平，改善肾素活性，似乎可成为原发性醛固酮增多症（原醛）治疗的新方向。

作者指出，目前国内外指南和共识建议，对于醛固酮瘤或单侧肾上腺增生患者，推荐腹腔镜下单侧肾上腺切除，不能耐受或不愿行外科手术的患者可使用盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）治疗，如螺内酯、依普利酮；对于特发性醛固酮增多症患者，建议首选MRA治疗。

受限于MRA仅阻断醛固酮与受体的结合而不抑制其产生，规律服用MRA并不能降低血浆醛固酮水平，升高的醛固酮水平会对心脏、血管和肾脏产生促炎和促纤维化作用，持续损害靶器官。

既往研究表明，接受手术切除且醛固酮水平降至正常的原醛患者，10年心脑血管事件发生风险与原发性高血压患者相当，但接受MRA治疗者的心脑血管事件发生风险仍是原发性高血压患者的2倍。有研究进一步提示，这类患者心脑血管事件发生风险增加与肾素活性仍处于抑制状态有关，推荐使用足量螺内酯（60~100 mg/d）以解除肾素抑制。

然而，长期大剂量服用螺内酯可能导致部分患者出现男乳发育、女性月经不调等不良反应，因此患者依从性差。

鉴于上述原因，降低血浆醛固酮水平的治疗策略比拮抗醛固酮受体更符合病理生理逻辑，更能使原醛患者获益。

醛固酮合成酶抑制剂是一类正在开发的针对醛固酮合成路径的新药，从合成路径的上游抑制醛固酮的合成，有可能规避MRA治疗的不足。已有一些研

究表明，这类药物可显著降低醛固酮水平并有一定程度的降压作用，但主要研究对象是高血压人群，目前尚未见用于原醛患者的报道。

醛固酮合成酶（由CYP11B2基因编码）是醛固酮合成路径的限速酶。然而，受限于醛固酮合成酶与产生皮质醇的11β- 羟化酶（由CYP11B1基因编码）有 93%的序列相似性，醛固酮合成酶抑制剂往往在抑制醛固酮合成的同时也抑制皮质醇，导致皮质醇代谢异常，这使得研发高选择性抑制醛固酮合成的醛固酮合成酶抑制剂面临巨大挑战。

LCI699（osilodrostat）

LCI699（osilodrostat）是第一代醛固酮合成酶抑制剂。研究表明，osilodrostat与依普利酮在原发性高血压患者中的降压效果相当；但另外的研究显示，在难治性高血压患者中，osilodrostat的降压疗效与安慰剂类似，劣于依普利酮。

作者指出，矛盾的研究结果可能是由于osilodrostat对醛固酮合成酶和11β- 羟化酶的选择性低，导致皮质醇合成意外减少，继而引起促肾上腺皮质激素反馈性释放增加，反过来刺激盐皮质激素受体激活类固醇前体（11-脱氧皮质酮），因此抵消了osilodrostat带来的降压获益。

有研究指出，约20%的患者在接受osilodrostat治疗后出现皮质醇反应减弱和皮质醇前体物质（11-脱氧皮质醇）蓄积的情况，与osilodrostat呈剂量反应关系。11-脱氧皮质醇异常蓄积及皮质醇反应减弱，可能进一步影响应激反应（出血、严重感染、低血压或急性心肌梗死等）时的皮质醇释放，导致肾上腺皮质功能不全。

鉴于上述原因，osilodrostat现阶段仅被批准用于库欣综合征的治疗。显而易见的是，如果要开发安全、有效的醛固酮合成酶抑制剂，其必须对醛固酮合成酶有极高的选择性。

Baxdrostat

Baxdrostat是一种高选择性醛固酮合成酶抑制剂。体外研究证实，baxdrostat对CYP11B2的抑制作用约是对CYP11B1抑制作用的100倍。Baxdrostat在抑制醛固酮合成的同时，不影响促肾上腺皮质激素诱导的皮质醇升高。人体研究表明，10 mg baxdrostat即可完全抑制醛固酮的产生，不影响皮质醇的合成。

此外，有文献指出，与osilodrostat导致11-脱氧皮质酮升高10倍不同的是，baxdrostat仅引起11-脱氧皮质酮升高约2~3倍，进一步证实了其对醛固酮合成酶的高度选择性；安全性研究表明，baxdrostat（≥1.5 mg）可使血浆醛固酮水平呈剂量依赖性降低，在低盐和正常盐饮食条件下，可持续降低10 d左右。

总之，前期研究表明，baxdrostat对醛固酮合成酶的选择性高，短期内可明显降低血浆醛固酮水平。

近期BrigHTN Ⅱ期研究显示，在难治性高血压患者中，baxdrostat可有效降低诊室收缩压以及血浆醛固酮和24小时尿醛固酮水平，并升高血浆肾素活性，对皮质醇水平则无明显影响。

2023年3月在美国心脏病学会年会上公布的HALO Ⅱ期研究显示，在应用1~2种足量降压药物血压仍未达标的高血压患者中，与安慰剂相比，任何剂量的 baxtrostat治疗8周时的平均坐位收缩压、舒张压变化差异相似，这使得baxdrostat在大范围高血压人群中的有效性存疑。

既往体外研究表明，baxdrostat对醛固酮合成酶的选择性高，理应首先针对原醛患者开展临床研究，但并未见相关报道，且BrigHTN Ⅱ期

研究和HALO Ⅱ期研究均未涉及原醛患者，这使得baxdrostat对醛固酮合成酶的高选择性存疑，可能还存在一定的发表偏倚。

Lorundrostat

Lorundrostat是新一代醛固酮合成酶抑制剂，对CYP11B2的选择性更高。

相关研究表明，在肾素活性抑制患者中，lorundrostat 100 mg qd和50 mg qd治疗组的诊室收缩压较安慰剂组均明显降低；在非肾素活性抑制患者中，lorundrostat 100 mg qd的降压效果与在肾素活性抑制患者中类似（-11.4 mmHg vs. -14.1 mmHg）。亚组分析进一步提示，肥胖患者服用lorundrostat后，降压效果更显著。

生化分析表明，lorundrostat可明显降低血浆醛固酮水平，改善肾素活性，不影响促肾上腺皮质激素刺激试验。

Lorundrostat显著的降压效果为难治性高血压患者带来了曙光，但尚未有lorundrostat应用于原醛患者的研究报道，其用于原醛患者的有效性仍存疑。

Dexfadrostat

研究表明，与baxdrostat和lorundrostat类似，dexfadrostat也可有效抑制醛固酮产生，改善肾素活性，并有一定程度降低血钠、增加尿钠/钾比值的作用，因此对于部分高血压患者（因醛固酮过量导致水钠潴留）来说，血钠水平的降低和尿钠/钾比值的增加可减轻全身容量负担。

这提示dexfadrostat对于治疗原醛和醛固酮依赖性高血压有一定的价值，但目前仍缺乏相关资料。

作者指出，尽管醛固酮合成酶抑制剂似乎可成为原醛治疗的新方向，目前仍存在诸多问题亟待解决：

（1）受限于CYP11B2和CYP11B1高达93%的序列同源性，醛固酮合成酶抑制剂相关研究困难重重，近期有关baxdrostat、lorundrostat和dexfadrostat的研究均未涉及原醛患者，使得这类药物在原醛领域应用的有效性存疑；

（2）涉及baxdrostat、lorundrostat和dexfadrostat的研究仅表明短期内可有效抑制醛固酮的合成，其长期有效性及安全性尚未得到评估；

（3）部分原醛患者的醛固酮分泌高度自主，应用醛固酮合成酶抑制剂治疗此类患者时可能需要更大剂量才能有效抑制醛固酮分泌，此时皮质醇的合成是否会被明显抑制不得而知；

（4）Baxdrostat和lorundrostat的降压效果仅与安慰剂进行比较，未与其他降压药物进行头对头研究。

此外，鉴于目前正在进行的Spark-PA研究（CIN-107研究：baxdrostat治疗原醛患者的安全性和有效性 ）结果尚未披露，因此，对于醛固酮合成酶抑制剂能否用于治疗原醛、成为原醛治疗的新方向仍需谨慎对待，尚需大样本、大规模针对原发性醛固酮增多患者的临床研究加以论证。

来源：董徽, 左毓杰, 蒋雄京. 醛固酮合成酶抑制剂治疗原发性醛固酮增多症的可行性探讨[J]. 中国循环杂志, 2024, 39(9): 920-923. DOI: 10.3969/j.issn.1000-3614.2024.09.014【长按或扫描二维码看原文】