温故而知新专栏 | 细菌生物膜概述及功能医学治疗策略
文摘
健康医疗
2025-01-02 17:02
北京
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抗生素耐药已成为一个全球关注的严重问题，也是科学界研究的热点问题。近年来的研究成果揭示，抗生素的耐药问题除了与耐药菌株的大量产生有关外，还与致病菌在人体内以生物膜的方式生长密切相关。
生物薄膜（biofilm），也称作“生物膜”或“菌膜”，是一些微生物细胞由自身产生的胞外多聚物基质（主要为多糖）所包围而形成，且附着在浸有液体的惰性或生物表面的，具有结构的群落。
生物膜1978年由J. William Costerton等通过电镜方法首次观察到。近年来，随着医学界对某些环境中常见细菌所致的一些慢性和顽固性疾病的深入了解 ,发现生物膜是导致这些细菌性疾病难以根治的主要原因。美国国立卫生研究院（NIH）透露，在所有微生物和慢性感染中，分别有65％和80％与生物膜形成有关。生物膜其实是一种细菌和组织的复合体，细菌附着在组织表面上与组织一起生活，它们以合作的方式进行交流，这是它们与浮游生物的区别。这些生活在生物膜中的细菌被嵌入到一个类似于黏液的基质中（EPS），基质由胞外聚合物组成，包括多糖、核酸和蛋白质。无论菌种如何，大多数细菌都存在于生物膜中。生物膜似乎有助于细菌病原体在其环境和宿主中的生存。从各种生态环境中分离出来的细菌生物膜具有以下几个共同特征：(1)细菌细胞被包裹在由胞外多糖、蛋白质和核酸组成的聚合物基质中；(2)生物膜的形成是由环境中存在的或细菌产生的细胞外信号启动的；(3)生物膜保护细菌免受宿主免疫反应、干燥和杀菌剂（如抗生素或消毒剂）的伤害。虽然生物膜的概念是新的，但有越来越多的科学证据表明细菌早就存在于细胞膜。化石上的皱纹实际上揭示了某些细菌已经在生物膜上生活了超过三十亿年。这是我们现在教科书上所没有学习到的新现象。生物膜和浮游细菌（见下图1），当细胞生物膜开始形成时，细菌要附着在组织表面，然后我们就得到了这些额外的细胞多糖物质（EPS）。这就是我们现在要关注的，如下图右上角所示，EPS基质内部分布着额外的细胞酶，我们简称它们为E酶。图中还展示了一小段携带特定基因的DNA，称为质粒。同时图中还展示的有E酶，能够防止生物膜的降解。最后有这些化学信号，细菌充当信号分子的角色，用于化学通信，称为群体感应。
图1
生物膜系统的形成是一个非常动态的过程，从附着到表面开始，然后引发一连串的基因表达。细菌利用双组分发射器-接收器（群体感应）调节系统将环境刺激转移到表型改变，我们称此为群体感应系统（从环境中传递刺激，刺激表型改变）。因为附着在表面的每种细菌都会在这里产生刺激信号，所以哪里附着的细菌越多，哪里的信号强度就越强。在这个信号增强过程中，会引起细胞膜的分化。一个表型变化的例子是假单胞菌的原始生存矩阵，假单胞菌含有DNA。重要的研究表明，假单胞菌中的基因重组是一个持续的过程，并有助于提高它们的生存能力。图2
经历过附着阶段后，致病菌的附着力导致致病菌能够牢固地锚定在表面，这个表面可以是宿主组织，也可以是医疗器械表面。会形成蘑菇状的菌落，每个菌落约含有2-200个细菌，附着在细胞表面。额外的多糖和封闭的菌落被开放的水通道隔开，可以把这些开放的水通道看作是一个基本的循环系统，营养物质被传递到生物膜内的生物体内，与此同时，也清除了代谢废物。由于生物膜内部的微环境的不同（主要取决于营养和氧气的含量），有氧和厌氧生物可以在细胞内共同存活。这一阶段导致了单一细菌的传播或者细菌的菌落被释放到周围的环境中。这种分离可以发生在外力的作用下（比如额外的多糖基质的分解），或者活跃的生物膜诱导过程（比如单个细菌或菌落的释放，或者菌落在生物膜表面的运动）。这个过程尽管对宿主有害，但就其本身而言不一定是高致病性的。
群体感应是细菌传播信息的一种形式，群体感应能让细菌共享信息（比如细胞密度和基因表达）。
一些群体感应能够激活机体的组织损伤和免疫防御系统，来降解毒性因子。
群体感应实际上破坏了宿主的多形核白细胞，也就是嗜中性、嗜碱性和嗜酸性白细胞。群体感应损害宿主的中性粒细胞的趋化作用，群体感应也作为抵御宿主防御的盾牌，它还促进了病原体对抗生素的耐药性增加。![]()
图4 群体感应：生物膜中的无数细胞通过群体感应彼此“交谈”以建立微菌落并保持水通道畅通。
生物膜上的一些成员产生了信号分子，它们被称为自动诱导剂。在低细胞密度的情况下，信号还不够强，这些自动诱导只是简单的扩散。相反地，在高细胞密度水平下，这些自动诱导剂的浓度增加，就能够被检测和响应。
♦ 检测阶段：
位于细胞膜和细胞质中的自动诱导剂被受体检测到。
♦ 响应阶段：
激活所需合作行为的基因表达以及进一步激活自动诱导剂的产生。所以这最终意味着激活或诱导更多的生物膜系统的形成。
在1958年，Walsh McDermott提出适应可塑性，他注意到细菌似乎通过假装死亡或自我转变来调整自己的适应性。这种休眠假说是所有慢性疾病模型的基础。最终，细菌在宿主中进入一个不复制或缓慢复制的状态，被称为静止期。
A为调整期，细菌准备开始复制。
D为衰减期，由于营养物质消耗殆尽和代谢废物增加，细菌生长受到抑制，数目开始减少。事实上，当细菌生长进入衰减期或宿主在服用抗生素时，某些细菌足够聪明地进入休眠状态，等躲过衰减期，又会马上恢复活力，进入指数生长期。
很大程度上涉及阻断基本的生命过程：包括阻止致病菌DNA和RNA的复制，阻止致病菌蛋白质的合成，阻止致病菌细胞膜的合成等。但它们没有阻断致病菌之间的交流。最终导致它们非常擅长杀灭快速生长中的致病菌，而无法杀死处于慢速生长或休眠期的致病菌。这种行为模式实际上促进了抗药性致病菌的变异。这是现在我们越来越常见到的。抗生素耐药性是多重因素导致的，多重因素之一可能是由于细胞膜的保护：胞外多糖基质的负电荷，保护生物膜免受带正电荷的氨基糖苷类抗生素的影响。另一个可能是由致病菌的生长阶段导致的，一个处于缓慢生长或休眠的致病菌细胞在躲避过一个疗程的抗生素后便会恢复快速生长。持续性致病菌的细胞会对环境的变化做出反应。如果营养不充分，或者低氧情况下，增长率就会降低。我们可以把它想象成“冬眠的熊”，在存在抗生素的情况下，诱导持续存在的致病菌进入类似休眠的状态，这增加了致病菌存活的机会，因此与慢性感染有关，这实际上是研究人员目前的研究目标。研究人员正针对持久性细胞基因作为治疗抗生素耐药性致病菌的新方法。有很多与耐药细胞相关的抗生素，包括喹诺酮类、阿莫西林、克林霉素、红霉素、甲硝唑等。所有这些抗生素的共同之处是，它们唤起了一种非常迅速的杀戮反应，随后是抵抗性或持久性细胞的平台期。事实上，研究者目前在讨论的一种可能是对一种抗生素在同一剂量下我们先进行间隔短的给药频次（比如1天1次），再进行长的给药间隔（可能是4-5天给药1次），等这些耐药的致病菌细胞准备恢复快速生长时，再次给药，从而快速杀死耐药的致病菌细胞。从目前所掌握的临床研究材料来看，长期慢性细菌感染，抗生素耐药现象和医院内感染都与细菌生物膜类感染相关。细菌生物膜的特征是对抗生素治疗和免疫反应具有高度抵抗力。尽管众所周知，抗生素治疗目前是控制微生物感染的最重要和最有效的措施，但是，抗生素治疗几乎不可能根除生物膜感染。体外和体内实验表明，生物膜细菌细胞的最低抑菌浓度（MIC）和最低杀菌浓度（MBC）通常比浮游细菌细胞高得多（约10–1000倍）。由于抗生素的毒性和副作用以及肾和肝功能的局限性，常规的抗生素给药无法达到根除生物膜的目的。因此，生物膜感染的治疗变得具有挑战性，并且引起了极大的科学关注。细菌产生的氧化应激反应中的一个重要形式是引起宿主的免疫反应。宿主免疫反应实际上是宿主通过上调药物外排泵，来降低细胞内的通讯和抗生素的浓度，从而提高了宿主的存活率。通过多种不同的机制，抗生素的耐药性与慢性感染有关。宿主的免疫系统是一方面，另一方面是一旦我们对细菌产生了氧化应激反应，就会增加超氧化物歧化酶表达，减少活性氧的表达，提高对活性氧的耐受性。再者就是氧化应激反应被认为是细菌为抵抗宿主免疫力和抗菌药物而产生的一种生存机制。药物外排泵是一种膜运输系统，它是生物体和环境之间的一种交流方式，由组成细胞质膜的跨膜蛋白组成，这些跨膜蛋白形成了溶质特异性通道和转运蛋白途径，这被认为是氧化应激反应的一部分以减少细胞内的抗生素浓度。所以药物外排泵是一种有效的运输系统，用于运出细胞内的某些抗生素。在过去的30年中，药物外排泵被发现急剧增加。现在许多致病菌对普通抗生素和抗菌素的抵抗力不断增强，正是药物外排泵导致了感染和死亡的全球性增加。金黄色葡萄球菌（导管感染、心内膜炎、耳鼻喉疾病、关节假体和心脏瓣膜感染）其他与生物膜有关的细菌感染包括：绿脓杆菌（会引起耳鼻喉疾病、肺炎、细胞性纤维化），链球菌（肺炎、耳鼻喉疾病），变形链球菌（牙菌斑），肺炎克雷伯菌（肺炎、尿路感染）。
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生物膜感染的常见部位：一旦生物膜到达血液中，它们就可以扩散到人体任何潮湿的表面。*资料来源：蒙大拿州立大学博兹曼分校生物膜工程中心细菌生物膜类感染的严重性在于感染的顽固性和反复性，即难以根除，实验室的 研究结果显示，生物膜细菌对抗生素和杀菌消毒剂的抵抗力比浮游的非生物膜 细菌强100-1000倍，老生物膜 (生长期超过5d ) 比新生物膜 (生长期小于3 d)耐药性强得多。可见清除细菌生物膜类感染是一件棘手的事情。
根据生物膜发展的特征，成熟的生物膜对抗生素化学疗法具有显著的抵抗力，它们会间歇性地将浮游细菌细胞散布到环境中。因此，典型的生物膜感染通常是间歇性加重的慢性感染。抗生素治疗可能有助于控制感染的急性加重，但难以根除。
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| 使用或不使用人工心脏瓣膜或起搏器，有间歇性发热和菌血症，病原体相同且无明显病灶，但C反应蛋白和/或血沉较高的患者，有或无白细胞 | 金黄色葡萄球菌，链球菌种类，凝固酶阴性葡萄球菌，肠球菌属种 |
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| 有中心静脉导管或血液透析导管的患者，具有相同病原体的反复菌血症 | |
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| 具有关节假体或矫形固定装置的患者，其局部慢性疼痛且假体松动迹象 | |
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传统的微生物学检查包括样本采集、微生物培养、抗生素敏感性鉴定和测试，根据我们的临床经验，适当的样本采集至关重要。例如，在怀疑有异物相关的生物膜感染的患者中，至少需要从可疑假体附近的不同部位进行4-5片组织活检，以避免假阴性结果。因怀疑被生物膜感染而从患者身上取出的假体、导管或支架及其他异物应送去进行微生物检查。对于显微镜和培养阴性样品，如果临床上高度怀疑患者存在生物膜感染，则其他微生物学技术可能有助于诊断生物膜感染。常规微生物检查对诊断感染很重要且可靠，但对生物膜检测的敏感性较低。因此，应该引入新的微生物学技术作为常规微生物学的有效补充，或者作为医院新型常规方法的一部分。已经证明，对怀疑感染患者的留置装置（植入物、假体或导管）进行适当的超声处理可以显著提高细菌的检出率。在临床上怀疑有生物膜的患者的显微镜检查和培养阴性样品中，16S核糖体RNA聚合酶链反应（PCR）（细菌）或18S和28S rRNA的PCR（真菌）检查，应用到实验室检查中已有数年。另外，肽核酸原位荧光已证明，杂交可用于鉴定囊性纤维化和慢性伤口中的生物膜感染。除了细菌检测外，荧光原位杂交对侵入性酵母菌感染高度敏感，但对霉菌的敏感性较低。目前，抗生素是细菌感染的首选治疗策略。常规抗生素通过防止细菌细胞分裂（抑菌）或杀死细胞（杀菌）起作用。尽管多年来已证明抗生素对消除细菌病原体至关重要，但大量证据表明，它们广泛破坏宿主微生物群，创造了机会性病原体可以盛行的环境，并增加了对抗生素耐药性的选择性压力。生物膜细菌尤其对抗生素治疗具有顽固性，这不仅是由于生物膜群落中抗性标记物的传播增加，还因为细胞外基质造成的扩散限制，高金属离子浓度和低pH使抗生素失活，以及存在代谢存活下来的无活性持久性细胞。结合起来，这些特性使生物膜细菌对细菌的耐受性和/或抗性比浮游细胞高出1000倍。大量研究表明，细菌生物膜在实验室中易受噬菌体介导的清除作用。噬菌体通常捕食在初始阶段形成的天然生物膜，但是，成熟的生物膜具有抗噬菌作用。就临床应用而言，与抗生素相比，噬菌体具有高度特异性，并且依赖于准确的临床诊断，从而限制了其广泛应用。细菌很容易抵抗噬菌体。具有免疫原性的噬菌体很容易被免疫系统视为入侵者，可以刺激整个免疫系统迅速清除它们。噬菌体在人体中的药代动力学，分布和消除仍然存在不确定性。噬菌体治疗的调节方法尚不清楚。这些因素使得难以在临床中广泛使用噬菌体疗法。QS系统（细菌之间的通信系统）是一种微生物细胞间通信系统，是细菌中最重要的调节剂之一。单个细胞可以同时生成和释放QS信号分子，并响应周围环境中的信号。QS系统可调节细菌生物膜的形成，毒力因子的产生以及感染的决策过程。QS抑制剂目前已成为干扰QS系统的新治疗靶标，研究表明，它们可以有效降低病原体的毒力并削弱细菌生物膜的产生，从而使宿主能够根除细菌并从外部清除细菌，抗菌剂的功能更有效。
抗体通过干扰生物膜的形成或促进已建立的生物膜的分解来抑制细菌生物膜。在许多情况下，天然抗体不足以消除成熟的生物膜，因此，使用主动或被动疫苗接种可以增强抗体反应，是对生物膜感染更具攻击性的方法之一。迄今为止，已经在针对临床常见病原体的靶向治疗中研究了大多数抗菌单克隆抗体。但是，对于较少见的病原体，抗体的临床试验研究成本过于昂贵且不切实际，因此通常将基于抗体的疗法主要用作辅助疗法，以治疗有机会感染风险的患者。单克隆抗体也可能在细菌感染的治疗中引起不良反应。功能医学针对肠道微生物生物膜的干预原则，需要多维度的方法相结合防止生物膜的形成：
▲ 破坏生物膜的粘附
▲ 干扰群体感应
▲ 生物膜表型的调控：
▲ 糖保护屏障的破坏：通过机械或物理等手段促进生物膜解离许多植物制剂能够调控生物膜的形成，这其中涉及到多方面的作用机制。植物制剂可以抑制细菌的群体感应，抑制生物膜菌落的初始附着阶段，抑制致病菌的运动，抑制药物外排泵或多重耐药泵，还可以直接抑菌和杀菌。举例：
▲ 穿心莲（穿心莲内酯），穿心莲在中国通常被称为“苦王”，是A科植物的一员。它一直有效地治疗细菌感染，并且对铜绿假单胞菌，金黄色葡萄球菌和大肠杆菌（E. coli）的生物膜形成具有显著作用。▲ 姜黄（姜黄素），姜黄是姜科的一种常绿植物，在印度、中国和南美一些国家广泛种植。有许多的药理学性质，并且可以用作抗氧化剂和抗菌剂。姜黄素作为一种两亲性物质，很容易穿透生物膜，导致其破坏和泄漏。姜黄素也可下调一些QS依赖性毒力因子弧菌属，通过抑制EPS的产生并降低鞭毛效应，细菌的游动和生物膜的生长受到抑制。姜黄素与抗生素结合起协同作用，并恢复细菌对抗生素的敏感性。它不仅减弱了细菌毒性，而且还促进了抗生素的涌入。▲ 大蒜（大蒜素），大蒜是一种富含许多抗菌化合物，其中有机硫化物是主要的抗菌活性物质。阿霍烯（4,5,9-三硫代多酚-1,6,11-三烯9-氧化物）是一种含硫化合物，是大蒜提取物中的QS抑制剂。大蒜提取物可以抑制李斯特菌和铜绿假单胞菌的自由漂浮形式和生物膜形成。大蒜素是大蒜提取物的活性成分，具有抗菌活性。其作用机制包括膜通透性和细胞结构破坏的能力，改变微生物基因表达的能力以及与硫醇酶反应以诱导氧化应激的能力。▲ 精油，香精油是通过蒸汽蒸馏、挤压、冷浸或溶剂萃取从植物的花、叶、茎、根或果实中提取的挥发性芳香物质。一些研究发现精油可以减少细菌生物膜的生产和防止耐药性。▲ 金印草（白毛茛提取物）和牛至精油，它们都作为群体感应抑制剂发挥抑菌作用。▲ 覆盆子、百里香、薰衣草、牛至油和茶树精油等，这些植物制剂是有效的抗附着剂，它们会阻止致病微生物附着到生物膜的表面。▲ 越桔、葡萄籽以及富含寡聚花色素原的食物，能够抑制菌群运动。▲ 黑胡桃、大蒜、金印草和覆盆子等，是能够抑制药物外排泵的植物制剂。这些植物制剂通过增强抗生素的效果来增强其对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌的有效性。▲ 金印草，金印草含有许多生物碱，其中最丰富的是小檗碱。体内和体外研究均表明，小檗碱对细菌，真菌和寄生虫都具有抑制活性。而且金印草叶片中富含的黄酮类化合物，能够作为药物外排泵抑制剂从而进一步增强了小檗碱的抗菌活性。植物制剂尽管作为群体感应抑制剂，但它们并不直接杀死细菌。它们的作用是弱化生物膜，促使致病菌暴露在宿主的抗体和免疫系统之下。这也意味着我们的自身免疫系统可以介入并开始杀死致病菌。它们具有协同效应。
金属阳离子（例如钙、镁和铁）与维持基质完整性有关。与该观察结果一致，螯合剂除干扰细菌膜的稳定性外，还显示出破坏生物膜结构的稳定性。例如，柠檬酸钠在体外抑制了几种葡萄球菌物种的生物膜形成。此外，EDTA根除了体外生物膜模型和植入的血液透析导管中的生物膜。在用米诺环素-EDTA治疗导管后，在血液透析患者中观察到导管相关的血流感染减少。抗生素和天然药物组合使用时产生协同作用。天然药物可帮助抗生素抑制和杀死生物膜中的细菌。植物抗神经肽衍生物鱼腥草酸钠可以与左氧氟沙星配合使用，通过抑制生物膜和藻酸盐的产生来减少细菌数量，并且联合作用优于单一作用。柚皮苷是从柚子和葡萄柚的未成熟或接近成熟的干皮中提取的，是一种天然的类黄酮。柚皮苷增强环丙沙星和四环素对铜绿假单胞菌的功效生物膜与其单独处理相比。这一发现为将柚皮苷确立为潜在的抗生物膜剂开辟了未探索的可能性，并暗示了将其用于药物-草药组合中以管理与生物膜相关的细菌感染的可能性。但是，并非所有天然药物在细菌生物膜上均具有与抗生素的协同作用。
目前，生物膜感染的治疗是一个困难而复杂的挑战，单靠抗生素治疗通常不足以克服生物膜感染。生物膜感染的治疗需要在临床微生物学、手术、内科、药理学和基础科学等领域进行合作，即，跨学科合作。我们认为，目前的生物膜治疗应包括去除感染的留置装置，选择具有良好穿透力的敏感抗生素或草本杀菌剂，及早给予高剂量抗生素并辅以抗群体感应（QS）治疗和/或生物膜分散剂。
丁浩
内科医生
功能医学生活加联合创始人&首席执行官
美国功能医学研究院（IFM）会员及认证医生
美国抗衰老协会（A4M）会员及认证医生
北京整合医学学会功能医学分会副会长
中国抗衰老促进会功能医学分会常务委员
功能医学健管职业教育发起人
《大脑功能12周复原方案》译者
《2020-2021功能医学行业调查报告》撰稿人
《2023功能医学实践手册》撰稿人
曾就职于北京某三甲医院，现专注于功能医学指导下的慢病管理，在临床医学和功能医学对慢性疾病干预有丰富的经验。
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