温故而知新专栏｜Covid-19对生殖健康的潜在影响（上）
文摘
健康
2024-11-13 17:01
北京
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新冠病毒于2019年年底出现肺炎病例，导致部分患者死亡，包括部分医护人员的死亡。随后在全球的大流行，并且目前还正在进行流行当中。此类病毒被证明是β冠状病毒的一员，被命名为严重的急性呼吸综合征。冠状病毒二型也叫SARS-相关疾病被命名为冠状病毒病，也就是Covid-19。
Covid-19突然出现，极大地改变了全球的经济活动和社会关系。所以这里有两个概念，第一个是SARS-CoV-2被称为严重急性呼吸综合征冠状病毒二型，Covid-19，也叫冠状病毒病。Covid-19被归类为主要由通过呼吸道飞沫传播的呼吸道疾病。然而，它也会通过其他方式传播攻击其他除了呼吸系统以外的器官。本文章以对生殖健康潜在的影响为中心。首先Covid-19大流行，对生殖过程的影响相关的科学发现，包括性别，激素平衡，性腺功能，妊娠和辅助生殖技术等。第二：从生殖健康角度与Covid-19相关的预防措施，以避免通过性传播或者垂直传播感染。以减轻人们的焦虑与恐慌，维持正常的社会关系和活动。新冠病毒侵入人体以后，导致感染就称之为冠状病毒病，也就是Covid-19那么它是怎样来侵入身体的呢？首先病毒的刺突糖蛋白附着在宿主细胞表面。与人体内的血管紧张素转换酶二受体，也就是ACE2（锌金属蛋白酶）进行结合，通过和ACE2结合后，病毒在宿主细胞的蛋白水解酶作用下，通过跨膜丝氨酸蛋白水解酶2，也就是TMPRSS2介导，通过它的介导，导致病毒刺突蛋白的进一步构象的变化。然后病毒进入宿主细胞整合到宿主细胞的染色体上导致病毒的复制。
不同的生殖器官中均有表达ACE2和TMPRSS2。卵巢的间质和各种生殖细胞，包括子宫，阴道和胎盘均有受体的表达，它的表达的水平和具体的功能是不同的，其中ACE2在卵巢中有表达，血管紧张素-1-7(Ang-1-7)在卵巢的卵泡液可以检测出来，TMPRSS2的表达非常有限，这是卵巢上的相关受体的表达，随着卵泡变化的进展，ACE2和TMPRSS2在卵泡中的共表达趋于增加。随着卵泡的增长，这两个受体的表达趋于增加。在生物学角度上ACE2控制了卵巢的许多关键生理功能，可以使卵泡的发生，卵泡闭锁和排卵发生变化，可以在黄体血管生成的过程中起到作用，可以在黄体的溶解，类固醇的分泌等等，这方面都起到相关的作用。也就是说血管紧张素酶受体起到起到这些的作用，ACE2在人类子宫的表达，子宫上皮细胞比基质细胞表达更丰富，分泌期比增殖期的表达更高，也就是说分泌期的子宫上皮细胞的ACE2表达会更高。女性对于新冠病毒的感染与生殖器官的感染，可能性也会有区别。血管紧张素2在子宫结构和功能中也起着多种的作用，在子宫内膜的再生和重塑、子宫基层收缩活动的调节、维持正常的月经周期中起到重要的作用，ACE2是作用中的一个环节，也会通过这个结构来起到作用。在胎盘中ACE2分布在胎盘的微绒毛细胞、滋养细胞、合体滋养细胞、内皮细胞以及平滑肌血管层都有分布、母体的基质（滋养和蜕膜膜细胞），脐带中的静脉内皮和平滑肌都有表达， ACE2在胎盘中的表达大于在肺中的表达，这表明胎盘可能被感染的一个器官。ACE2在男性生殖道的生殖组织中的表达远高于女性生殖道。而且ACE2在不同的体细胞和生殖睾丸细胞中的大量表达，主要是在支持细胞、睾丸间质细胞和精管细胞以及精原细胞的表达，Covid-19感染可能导致睾丸损伤和不育。总结一下所有表达ACE2生殖器官都可能被感染，导致生殖功能障碍和不孕不育。ACE2在女性和男性的生殖器官有不同的表达，那么Covid-19主要是通过和ACE2的结合来感染人体细胞，在Covid-19感染的流行病学中，男性感染的频率和死亡率大大的高于女性。它的原因主要是由于性别特异性和生物易感性导致。从生物学的角度上来讲，一些生物学和进化因素，使雌性能够对不同的病原体，包括：对病毒表达强大的免疫反应。这个免疫反应包括：体液免疫和细胞免疫。女性在体液免疫方面可以产生比男性水平更高的循环抗体特别是免疫球蛋白IGG和IGM，在细胞免疫方面，女性也可以产生高水平的免疫细胞，比如说CD4+T辅助细胞，所以通过体液免疫和细胞免疫的整个生物学角度上来讲，女性的免疫能力要强于男性，所以这也可以从一个方面反映出女性感染了以后，她的抵抗力可能会更强，从基因学角度来讲，ACE2是由位于X染色上的ACE2的基因来编码，女性有两条X染色体，而男性是一条X染色体。所以，ACE2基因编码位于X染色体上，那么该基因的一些等位基因可以编码具有不同病毒识别和病毒结合效率的受体。男性和女性染色体不同，男性是一条X染色体，而女性是XX两条染色体。ACE2主要是X染色体的基因来编码，一条染色体的男性，它的等位基因有单一的ACE2的基因，有一条X染色体的等位基因就可以编码生成一个ACE2，那么在具有两条X染色体的时候，染色体就具有嵌合性，不同的ACE2的等位基因，它能够编码成更纯和的ACE2的等位基因的可能性就更小。所以在女性一半的细细胞中可能出现更有效的ACE2受体，也可以理解成它虽然更有效，但是，ACE2受体可能会要比男性要普遍的少一些，这就可以解释SARS-CoV-1和SARS-CoV-2等冠状病毒在女性中的有限传染性以及女性对感染的抵抗力。具有免疫调节作用的性固醇激素P4（黄体酮），和雌二醇能帮助女性抵抗病毒感染，另外雌二醇和P4的抗炎和免疫调节机制及其对肾素血管紧张素系统的影响可能与Covid-19的感染率相关。女性和男性之间的雌二醇，P4和雄激素水平的差异会影响Covid-19感染率Covid-19症状的强度等等。激素水平也会影响Covid-19感染和它的严重程度。雌激素和孕激素在Covid-19的感染性分布的不同作用，雌二醇对体内免疫反应的抑制作用，抑制促炎细胞因子，比如：白介素六，白介素1-β，肿瘤坏死因子的生物合成，及抑制了巨噬细胞产生的趋化因子CCL2阻止了中性粒细胞和单核细胞向感染部位的迁移。雌激素对免疫因素有抑制的作用。雌激素刺激了B淋巴细胞产生更多的抗体，增加了体液免疫。刺激了CD+4辅助性T细胞合成抗炎因子，白介素4和白介素10及TH2型抗炎抗发热因子的合成。同时提升了T细胞的有规律的扩增，从而促进了免疫系统的耐受能力。这是雌二醇的关于Covid-19感染性的分布的影响。孕激素抑制了巨噬细胞和树突细胞分泌的促炎因子，比如：白介素1β和白介素12家族的生物合成。（1）刺激了CD4辅助性T细胞产生的抗炎因子，白介素4白介素10和TH2型抗发热的炎症反应。
（2）提升了T细胞有规律的扩增，增强了免疫系统的耐受能力，所以通过雌孕激素的这种不同的反应，抑制了免疫同时刺激了抗免疫系统的作用。通过这两方面来说明雌孕激素在女性预防和抗新冠病毒感染方面的作用。
高浓度的雌二醇，可以引起非特异性的免疫，就是抑制巨噬细胞对几种促炎因子和肿瘤坏死因子催化因子的合成，从而阻止了吞噬细胞中性粒细胞和单核细胞迁移到炎症区域。体液免疫方面，刺激B淋巴细胞合成抗体，另外可以刺激CD4辅助T细胞合成抗炎因子，引发TH2型介导的抗炎反应，可以使调节T细胞扩增。P4是抑制巨噬细胞和树突细胞合成其他组织促炎细胞因子，比如：白介素1-β白介素12，刺激CD4辅助T细胞合成抗炎细胞因子。引发TH2型介导的抗炎反应，调节性T细胞的扩增。雄激素，雄激素就是睾酮，它可以激活ACE2途径，促进病毒进入宿主细胞，所以雄激素起到帮助病毒进入宿主细胞的作用。另外雄激素和高浓度的雌激素或者P4相比，雄激素能够增强Covid-19的强度。在Covid-19感染的流行病学中男性感染的频率和死亡率大大高于女性。从生物学基因学以及激素水平角度来总结这种差异，主要是由于性别特异性及生物易感性导致。
边文会
医学博士 硕士研究生导师
河北省中医院妇科主任
中华中医药学会妇科分会常委
中华中医药学会生殖内分泌学会常委
河北省中西医结合学会妇科学分会主任委员
河北省健康管理学会功能医学专业委员会副主委THE END
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