胆石症是一种常见的消化系统疾病，影响着发达社会中10％-15％的个体。在美国，富含加工食品的饮食和久坐的生活方式相结合，形成了一个容易形成胆结石的环境。由于环境和遗传因素对胆结石疾病的影响，胆结石的发生率差异很大，不同人群中的比例从2％-70％不等。
胆石症是指发生在胆囊或胆管内的结石，一般可分为三类：无症状，有症状，并发症。自然病程一般也按上述顺序发展。▲ 肝中胆汁呈弱碱性（pH7.4），胆囊中的胆汁因碳酸氢钠被吸收而呈弱酸性（pH6.8）。▲ 成人日分泌量约为0.8～1.0升，它和胰液、肠液一起对小肠内的食糜进行化学性消化。▲ 胆汁对于脂肪的消化和吸收具有重要意义：
♦ 胆汁中的胆盐、胆固醇和卵磷脂等都可作为乳化剂，减低脂肪的表面张力，使脂肪乳化成微滴，分散在肠腔内，这样便增加了胰脂肪酶的作用面积，使脂肪分解加速。
♦ 胆盐可聚合成微胶粒。肠腔中脂肪的分解产物，如脂肪酸、甘油一酯等均可渗入到微胶粒中，形成水溶性复合物（混合微胶粒）。因此，胆盐作为“不溶于水的脂肪分解产物到达肠粘膜表面”所必需的运载工具，对于脂肪消化产物的吸收具有重要意义。
♦ 脂溶性维生素（维生素A、D、E、K）和胆固醇也可溶于微胶粒中而被吸收。
♦ 此外，在十二指肠内胆汁还可以中和一部分胃酸；胆盐还是促进胆汁分泌的一个体液因素。
▲ 作为排泄液，将体内某些代谢产物（如胆红素、胆固醇等）及经肝生物转化的非 营养物（如雌激素等）排入肠腔，随粪便排出体外。
胆盐（bile salt）是肝细胞分泌的胆汁酸与甘氨酸或牛磺酸结合形成的钠盐或钾盐，它是胆汁参与消化和吸收的主要成分，促进脂肪的消化和吸收，并调节胆固醇代谢，维持胆汁中胆固醇的溶解状态。胆汁酸分类：胆汁酸有游离型、结合型，以及初级、次级之分（见表1）
表1：胆汁酸分类
▲ 肠道中的各种胆汁酸平均有95%被肠壁重吸收，其余的随粪便排出。胆汁酸的重吸收主要有两种方式：▲ 胆汁酸的重吸收主要依靠主动重吸收方式。石胆酸主要以游离型存在，故大部分不被吸收而排出。
▲ 正常人每日从粪便排出的胆汁酸约0.4-0.6克 。
▲ 由肠道重吸收的胆汁酸(包括初级和次级胆汁酸；结合型和游离型胆汁酸)均由门静脉进入肝脏，在肝脏中游离型胆汁酸再转变为结合型胆汁酸，再随胆汁排入肠腔。此过程称为“胆汁酸的肝肠循环”(enterohepatic circulation of bile acid)。
脂肪的消化和吸收就会发生障碍：当胆道被阻塞，胆汁不能进入十二指肠时，脂肪的消化和吸收就会发生障碍，可引起脂肪痢。腹泻：胆盐能抑制结肠对钠和水的吸收，如果小肠吸收胆盐发生障碍，大量胆盐进入结肠，常引起水泻。
胆汁能刺激肠管运动，故胆汁缺乏，会引起肠管运动减弱，使食物积滞在肠内。
近年研究发现胆囊结石的易感基因主要有: ① 载脂蛋白B基因、载脂蛋白E基因（APOE4携带者易患胆石症）、载脂蛋白A基因簇。② 三磷酸腺苷结合转运体基因。 ③ 胆囊收缩功能相关基因多态性（胆囊收缩素A受体基因、β3肾上腺素能受体基因) 。④ 线粒体基因多态性。⑤ 其他胆石病的相关基因：低密度脂蛋白受体基因、固醇携带蛋白2基因、脂蛋白脂肪酶基因、胆固醇7‐羟化酶基因等。胆石症为多基因疾病，与环境关系密切。▲ 进餐不规律：不吃早餐会使胆汁浓度增加，有利于细菌繁殖，容易促进胆结石的形成。▲ 进食过多，高脂低蛋白低纤维饮食、营养过剩和缺乏运动等腹腔内压增大，胃肠道蠕动受限，胃排空慢，壶腹括约肌扩张使胆汁酸停留于循环内，不利于食物的消化吸收和胆汁排泄。▲ 高胆固醇饮食能够引起胆囊运动功能障碍，胆固醇代谢紊乱、血浆胆囊收缩素水平降低等最终形成胆固醇结石。▲ 反式脂肪酸的摄入下调胆固醇7α羟化酶( CYP7A1) 抑制体内胆固醇转化为初级胆酸，促进胆汁中胆固醇过饱和状态，因此高反式脂肪酸膳食增加患胆石症的风险。▲ 多不饱和脂肪酸的摄入能够增加胆汁中磷脂水平、抑制黏蛋白生成达到预防结石形成的作用。细菌、病毒及寄生虫感染均可引起胆石症。
▲ 细菌感染：一般情况下健康人的胆道系统内是没有微生物生长的，因为 Oddi 氏括约肌的舒缩功能与胆汁的持续流动能有效地抑制了微生物的侵袭与繁殖。然而当人体免疫功能下降，或者人体正常的防御功能受损时，人体内一些常驻菌群就会转变成条件致病菌并大量增殖，且通过胆道逆行感染或者通过血液以及淋巴循环进入胆囊，引起局部组织炎症并成为胆囊结石形成的始动因子。国外学者通过对结石患者胆汁进行细菌培养发现培养阳性率大肠埃希菌 > 肠杆菌科 > 伤寒杆菌（见图2）。
▲ 细菌引发胆结石机制：① 一些肠道细菌本身能够产生 β - 葡萄糖醛酸酶，此酶能够水解直接胆红素成间接胆红素后，与钙等金属离子结合形成胆红素结石。② 多数引起胆道感染的细菌还能产生磷脂酶 A2，降解卵磷脂为软脂酸，形成软脂酸钙沉淀，目前有研究表明，幽门螺杆菌可能就是通过此途径导致胆道结石形成。③ 进入胆道里的细菌的部分代谢产物，如多糖蛋白质复合物，或其他一些基质对于胆汁中的胆色素和胆固醇成分起凝聚和支架作用，而且细菌内毒素，以及超氧化物歧化酶可以促进胆囊上皮分泌糖蛋白物质，从而加快胆结石的形成。④ 肠道细菌移位至胆道系统后，会激发机体免疫系统，也会加速胆固醇结石的形成。JacquelineJ 等通过动物实验证实了，胃肠道菌群移位以及菌群失调能够调节胃肠道分泌胆囊收缩素，以及纤维母细胞生长因子-15导致胆囊的动力功能下降，促进胆囊结石形成。
注：（1）粪便细菌和益生菌代谢初级胆酸（CA）和鹅脱氧胆酸（CDCA）分别转化为次级胆酸脱氧胆酸（DCA）和石胆酸（LCA）；（2）膳食纤维和粪便菌群决定生物转化率；（3）在乳腺癌、结肠直肠癌、胆结石和胆囊切除术后，LCA/DCA比例增加；（4）LCA是更具毒性的次级胆汁酸。功能医学肠道粪便分析，可以检测LCA/DCA比例，从而推测肠道菌群紊乱。▲ 胰岛素抵抗引起体内胆固醇合成增加，胆汁中胆固醇高分泌和胆囊蠕动功能障碍，导致胆道结石形成。减肥能够降低胆石症患病风险，每周坚持有氧运动能够激活体内的腺苷酸活化蛋白激酶( AMPK)，促进脂肪氧化进而改善胰岛素抵抗，达到预防胆石发生的功效。
▲ 短时间内快速减重会因为胆固醇动员过快引起胆汁胆固醇过饱和，以及胆囊收缩功能不全，会增加结石形成可能。▲ 甘油三酯升高能够抑制瘦素在血脑屏障的转运和信号传递，形成瘦素抗抵，瘦素有清除脂肪组织中过量胆固醇，增加血胆固醇排泄的功能，因此瘦素抵抗将导致胆汁胆固醇饱和从而引发胆固醇结石。近年研究还发现高甘油三酯血症对胆石形成主要是因为其引起胆囊对胆囊收缩素敏感性下降，导致胆囊排空功能下降，胆囊胆汁中胆固醇成分沉积结晶。▲ 正常胆囊胆汁中胆盐卵磷脂、胆固醇按比例共存于一稳定的胶态离子团中。一般胆固醇与胆盐之比为1∶20～1∶30之间，如某些代谢原因造成胆盐、卵磷脂减少，或胆固醇量增加，当其比例低于1∶10时胆固醇便沉淀析出，经聚合就形成较大结石。如妊娠后期、老年人，血内胆固醇含量明显增高；又如肝功能受损者，胆酸分泌减少也易形成结石。鹅脱氧胆酸可使胆固醇结石溶解，而胆酸及脱氧胆酸则无此作用。临床常用鹅脱氧脱酸及熊脱氧胆酸治疗胆固醇结石。▲ 甲状腺素及皮质激素可增加非依赖胆汁酸盐胆汁的分泌量，减少结石形成。因此在甲状腺功能减退患者中，胆汁酸盐分泌减少，易形成结石。▲ 雌孕激素影响胆汁酸代谢：孕妇总胆汁酸偏高是由于妊娠期孕妇体内雌激素和孕激素增高，抑制胆道平滑缺蠕动，造成胆汁引流不畅，肝内胆汁郁积。营养失衡：胆碱、卵磷脂、维生素A、甘氨酸、牛磺酸等营养参与胆汁的形成与代谢，营养失衡与胆石症形成有关。胆色素含量增加（如红细胞破坏过多)，胆汁内钙量增加，以及胆汁的酸度增加等都可促进胆红素结石的形成。胆汁有助于从肠道消化和吸收脂质。由肝脏合成的胆汁由胆汁酸、胆固醇和磷脂组成。胆汁储存在胆囊中，直到胆囊收缩素（进食期间释放的激素）刺激其释放。导致胆结石形成的条件包括胆汁与胆固醇过饱和，胆汁酸溶解胆固醇减少，粘液产生过多，以及胆囊运动障碍和淤滞。胆结石分为胆固醇或色素结石，在工业化国家，胆固醇结石占比高达85％。大多数患有胆结石的人仍无症状。大约20％会出现真正的胆道症状，例如右上腹部严重疼痛，可以向背部或肩部辐射。常见的胆石症病因包括：胆汁中胆固醇过多、胆汁中胆红素过多、胆囊不能正常排空。
考虑对怀疑患有或已证实患有胆结石的患者进行腹部超声、CAT /MRI、功能医学诊断和 PGx（药物遗传学检测）检测。
▲ PGx (药物遗传学)检测 – UGT SNPs积极监测，可采取非手术性手段去除胆结石（ERCP、碎石术），胆汁酸干预用于胆结石溶解。胆汁酸通过抑制胆固醇的胆汁分泌和增加肝脏的胆汁分泌起作用。胆汁酸也可以改善胆囊运动，并且当用于小结石、症状轻微和良好的胆囊功能的患者时最有效。患有钙化或色素结石的患者通常不适合胆汁酸治疗。不完全溶解和结石复发都是胆汁酸治疗的重要局限。最后，也可采取手术方式切除胆囊，但如果术后不改变生活方式，5年内复发风险高。
未完待续，敬请关注下期: 胆石症的功能医学评估和干预（下）——功能医学干预措施
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