上期回顾
3. 肝细胞对胆红素的摄取、转化
(转化为结合胆红素，即直接胆红素)及排泄: (见图5)
图5 肝细胞对胆红素的代谢
▲ 肝细胞对血胆红素的处理，包括三个过程：
1）“摄取”：未结合胆红素随血流至肝脏，很快就被肝细胞摄取，与肝细胞载体蛋白Y蛋白和Z蛋白结合（这两种载体蛋白，以Y蛋白为主，能够特异地结合包括胆红素在内的有机阴离子），被动送至滑面内质网。
♦ 影响“摄取”的因素：
★ 影响胆红素与载体蛋白结合因素：
① 甲状腺素、类固醇、四溴酚磺酸钠(BSP)和靛青绿(ICG)等可竞争结合Y蛋白，影响胆红素的转运。
② 苯巴比妥可诱导Y蛋白的合成。
③ 由于新生儿在出生7周后Y蛋白才达到正常成人水平，故易产生生理性的新生儿非溶血性黄疸，临床上蓝光照射治疗。
图6 结合胆红素的形成
结合胆红素（直接胆红素）增加了水溶性，利于随胆汁排泄，不易透过生物膜，降低了毒性。
♦ 影响结合胆红素形成的因素：
★ 低特异性且低亲和力酶，容易与多种化合物结合。
★ 葡萄糖醛酸化是生物转化大部分底物的第二阶段（PhaseII）的主要“马车”。
★ 葡萄糖醛酸苷主要在胆汁中排泄，有9种功能同工酶。
★ 是主要代谢外源化合物（黄酮类，许多药物和毒素，特别是致癌物质）进行代谢，因此体内外源性毒素增加时，与胆红素竞争结合反应，影响胆红素代谢。
★ 内源性类固醇激素和胆红素通过UGT1A1代谢，因此在内源性类固醇激素产生过多时（如压力应激时），胆红素代谢受影响。
★ Gilbert’s 综合征（Gilbert’s syndrome）：UGT1A1* 28多态性最常见，胆红素升高。
★ UDP-葡萄糖醛酸转移酶被萝卜硫素、EGCG、黄酮类化合物诱导。
★ 药物，如苯妥英钠和苯巴比妥对该酶的抑制作用。
2）“分泌”：结合胆红素在肝细胞浆内，与胆汁酸盐一起，经胆汁分泌器（高尔基复合体在细胞分泌过程中有重要作用），被分泌入毛细胆管，随胆汁排出。由于毛细胆管内胆红素浓度很高，故胆红素由肝细胞内分泌入毛细胆管是一个较复杂的耗能过程。
♦ 影响因素：
★ 胆道梗阻：各种原因引起的胆汁排泄通道受阻，使胆小管和毛细胆管内压力增大破裂，致使结合胆红素逆流入血, 造成血清胆红素升高所致。
★ 细胞能量代谢不足：肝细胞分泌肝胆红素入毛细胆管是一种逆浓度梯度的能量依赖的主动转运过程，缺氧乳酸堆积，细胞线粒体能量产生障碍，会导致胆红素分泌障碍。
① MRP2是肝细胞向胆小管分泌结合胆红素的转运蛋白。
② MRP2主要在人体肝细胞基底膜上表达，在肾近曲小管的上皮细胞等极性细胞的顶膜上也有表达。
③ MRP2是胆红素的主要转运子，主要负责胆红素和其他胆汁成分的排泄，如果先天或后天原因引起MRP2表达或功能损伤，将引起胆红素排泄障碍。
④ MRP2在阻塞性黄疸中调节肝细胞的损伤，作用机制包括：
· 参与细胞内外多种毒性复合物的转运，调节机体大部分酸性配基的分泌（如葡萄糖醛酸、硫酸盐、谷胱甘肽等），结合体内外源性的毒性物质，保护机体免受毒性阴离子的伤害。
· 参与调整细胞内物质的重分布，保护细胞。当MRP2过度表达的细胞受到有害物侵袭时，MRP2能将毒素和有害药物转运到膜囊泡起到屏障作用，从而使机体细胞免受伤害。
· MRP2是胆汁流的重要推动力，能促进胆汁的分泌，增加胆汁酸盐的脂溶性。有研究者发现脂溶性的胆盐可以增加脂质过氧化从而诱导血管的舒张效应，减少肝脏的损伤。
· MRP2表达下调时，引起炎症细胞因子过度释放，进而造成肝脏损伤。炎症细胞因子，如IL-1也可抑制肝细胞外调节激酶使MRP表达下调，从而形成恶性循环。
⑤ MRP2缺乏还会引起Dubin-Johnson 综合征。人Dubin-Johnson综合征、动物模型和RT-突变兔都是缺乏MRP2而表现出的高胆红素血症。
⑥ MRP2还和胆囊结石的形成相关。在胆固醇结石患者的肝细胞中，MRP2的表达低于正常人群
4. 胆红素的肠肝循环（见图7）
图7：胆红素的肠肝循环
结合胆红素(葡萄糖醛酸胆红素)随胆汁排泄至肠管后，在肠管菌丛的作用下大部分被水解而脱下葡萄糖醛酸，然后逐步被还原成二氢胆红素、中胆红素、二氢中胆红素、中胆素原、粪胆原及少量d-尿胆原，后三者与重氮试剂的呈色反应相同，统称为胆素原。胆素原在肠管下段接触空气后分别被氧化成为尿胆素、粪胆素和d-尿胆素(三者统称为胆素)，随粪便排出，成为粪便的主要色素。在小肠下段生成的胆素原约有10％-20％可被肠粘膜重吸收，再经肝门静脉入肝，重吸收入肝的胆素原大部分以原形再排入胆道，构成肠肝循环，小部分经体循环随尿排出（见图8）。
图8：胆红素在肠道中代谢
♦ 影响因素：肠道菌群影响胆汁酸和胆红素代谢：
★ 肝脏与肠道在解剖位置和生理功能方面密切联系，肝脏70%血液来自于肠道, 易暴露于肠道细菌及其代谢产物。
★ 肝脏通过分泌胆汁酸等调节肠道菌群；肠道菌群调控胆汁酸合成与代谢。
★ 抗生素处理后肠道菌群减少,肠道胆汁酸重吸收增加,粪便中胆汁酸排泄显著减少。胆汁酸重吸收增加可导致血浆胆汁酸水平及胆道分泌的胆汁酸水平。胆汁酸与胆红素竞争与白蛋白结合，影响血胆红素代谢。
小结
胆红素升高的成因与发生机制：
▲ 胆红素形成过多：胆红素在体内形成过多，超过肝细胞的摄取、转化和结合能力，大量未结合胆红素在血中积聚而发生高未结合胆红素血症。
▲ 肝细胞处理胆红素的能力下降：肝细胞对血中未结合胆红素的摄取、转化和排泄发生障碍。根据障碍的性质，可使血中未结合胆红素、结合胆红素均升高。
▲ 胆红素在肝外的排泄障碍：各种原因引起的胆汁排泄受阻，使胆小管和毛细胆管内的压力增大，肝内转化生成的结合胆红素逆流入血，造成结合胆红素升高。
THE END
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