在“2024医学界价值医疗大会暨第五届泰山奖颁奖仪式”上，阿尔茨海默病靶向治疗药物——仑卡奈单抗，获得第五届“泰山奖-药械突破奖”。
它的获奖理由是：引领了阿尔茨海默病精准治疗新时代，开启阿尔茨海默病早期诊断、个性化评估与全程管理新篇章。本文为“医学界”对卫材全球高级副总裁、卫材中国总裁冯艳辉的专访。2024年1月5日，这是个足以载入中国阿尔茨海默病（AD）治疗史册的日子。那一天，国家药监局正式宣布，批准卫材（Eisai）联合开发的阿尔茨海默病创新药——仑卡奈单抗上市，用于治疗由阿尔茨海默病引起的轻度认知障碍和阿尔茨海默病轻度痴呆。
阿尔茨海默病，也就是大家俗称的“老年痴呆”，这一疾病在人类疾病库中已经存在了上百年，却从未有任何一款药物可以阻止它的发展。
“阿尔茨海默病作为一种神经退行性疾病，给患者及其家庭带来了沉重的负担，因此，社会对新药的需求显得尤为迫切。”卫材全球高级副总裁、卫材中国总裁冯艳辉对“医学界”表示。从今年6月起，全国各地医疗机构陆续宣布开出首张仑卡奈单抗处方。7月，它被《阿尔茨海默病源性轻度认知障碍诊疗中国专家共识2024》列为药物治疗推荐，强调患者确诊后应尽早使用。
这正是医学的神奇之处。就像人类曾经面对癌症时的束手无策，阿尔茨海默病靶向药也有着“研发黑洞”之称，无数新药开发折戟，是全球失败率最高的新药研发细分赛道之一。如今，这一领域终于迎来了革命性的突破。
根据国际阿尔茨海默病协会（Alzheimer's Disease International，ADI）统计，阿尔茨海默病目前正影响着全球约5500万人，其中我国患者接近千万，是阿尔茨海默病的大国之一。
阿尔茨海默病患者从痴呆症状早期发展至中、晚期直至死亡，平均仅8-10年。长期以来，药物都只能在痴呆症状早期一定程度改善患者认知，无法从根本上延缓或扭转疾病的进程。
面对严峻的疾病负担和迫切的临床需求，几十年来，全球各大顶尖药企纷纷加入阿尔茨海默病特效药物的研发，却都无功而返。“在过去，每当听闻某家公司AD研发项目宣告失败的消息时，我们无不深感遗憾。毕竟，这些项目背后凝聚了巨大的财力与物力的投入，却迟迟未能迎来一个令人欣慰的成果。”冯艳辉告诉“医学界”。
卫材一直在阿尔茨海默病领域深耕。早在1996年，卫材便成功研发了全球第二款阿尔茨海默病对症治疗药物——“多奈哌齐”。自那以后，公司将更远大的目光聚焦于开发能够延缓，乃至逆转阿尔茨海默病进程的特效药物之上。
阿尔茨海默病是一种极其复杂的神经退行性脑疾病，学界对其病因迄今尚不完全清楚。此外，阿尔茨海默患者体内病理改变甚至可早于症状30年，因此想要开发一款药物，既能清除病理靶点，还要明确启动治疗的时机，看到临床症状的实际改善，同时又不会导致太大的副作用，极其困难。
根据美国药物生产与研发协会数据显示，迄今为止，全球累计在阿尔茨海默病领域的研发投入已超过6000亿美元，失败的临床药物超过300种，失败率高达99.6%。正因如此，仑卡奈单抗的破冰，才被学界誉为是“阿尔茨海默病治疗史中的里程碑”，开启了一个全新的时代。
2023年6月9日，美国FDA外周和中枢神经系统药物咨询委员会召开了一场会议。当天，有近2万名观众收看了在线直播。会中，6名与会专家将做出的裁决，足以影响全球数千万阿尔茨海默病患者的命运——是否支持全面批准仑卡奈单抗。仑卡奈单抗的开发早在十多年前就已经启动，它可以通过血脑屏障，靶向清除大脑中的Aβ聚集体。冯艳辉对“医学界”透露，“此前，尽管卫材在AD药品开发上也经历很多挑战，但科学家团队迅速总结了相关经验教训，并将这些宝贵的知识直接应用于仑卡奈单抗的临床试验中。他们不仅深入分析了存在的风险及其解决方案，还在给药方式、给药剂量以及治疗频率等多个关键方面展开了广泛而深入的讨论。”2022年11月，此次会议召开的半年多前，仑卡奈单抗的III期临床试验结果在《新英格兰医学杂志》正式发布，在近2000名志愿者中，接受治疗6个月时，仑卡奈单抗组就与安慰剂组出现统计显著区别。18个月时，相较于安慰剂组，仑卡奈单抗治疗组患者的认知功能下降速度减缓27%，并在所有关键次要终点也显示出统计学差异。2022年11月，《新英格兰医学杂志》公布仑卡奈单抗III期临床试验结果2023年4月，发布于《神经病学和治疗》的研究进一步将这些数据具象化，表明在早期阿尔茨海默病患者中，仑卡奈单抗可以延迟2.95年的疾病平均进展，并额外减少1.07年的社区护理时间——这是有史以来人类在对抗阿尔茨海默病历程中取得的最好成绩。“看到这样的结果，我们所有人都感到非常激动。”冯艳辉说。在6小时的会议结束后，FDA的6位与会专家全票赞成——仑卡奈单抗的临床试验数据足以支持它的临床获益。2023年7月6日，美国FDA正式批准仑卡奈单抗上市申请。至此，长达20余年的沉寂终于画上了句号。仑卡奈单抗的获批，消除了学界对Aβ理论能否成药的长期怀疑，证明了针对阿尔茨海默病病理成因的靶向治疗是有效的。更为重要的，它还是一种希望，由此产生的精神动力，也将在多个层面影响着本处在绝望中的患者家庭。由于没有针对性的特效药物，过去医学界普遍对阿尔茨海默病明确病理诊断的积极性不高。再加上它起病隐匿，往往会被患者或家属认为是“上了年纪的自然表现”，漏诊误诊常见，全球疾病防控情况不容乐观。正因如此，在FDA做出完全批准决定后，仑卡奈单抗很快又获得了日本、中国、韩国、以色列、中国香港等国家和地区药监部门的认可和批准。相关数据显示，从2023年年底到2024年第一季度，全球接受仑卡奈单抗治疗的患者增长近2.5倍，今年3月份新患者显著增加，占累计患者的20%以上。自2024年6月起，随着仑卡奈单抗顺利完成进口检验发往全国各地有条件的医院，这一创新疗法迅速覆盖了全国三十余个省份及直辖市，从核心医疗机构到DTP（Direct to Patient）药房均有所涉及。目前，仑卡奈单抗输注治疗已在全国范围内广泛展开，为患者带来了新的治疗选择。中国是仑卡奈单抗全球III期国际多中心临床试验的基地之一，这不仅为全球的上市奠定了基础，还验证了它在中国人群的有效性和安全性。事实上，阿尔茨海默病具有一定的种族差异性，光有海外的试验数据并不够。从2020年起，由北京宣武医院牵头，联合国内共计21家医学中心加入了这项试验，超过百余位中国受试者入组。“这项临床试验的条件非常严苛，涵盖了研究机构的选定、病患的筛选与入组以及从用药到出组完成临床试验间的随访观察，对检验检查的医疗设备配置要求也非常高。”冯艳辉说，为了尽早让众多中国的阿尔茨海默病患者用上药，卫材持续不懈地进行多方协调，全力推进仑卡奈单抗在中国的上市进程。更大的难点在于，彼时正值全球疫情暴发，临床试验开展困难重重。“但我们的研究得到了国家药监局药品审评中心（CDE）的大力支持，为了保证中国患者的治疗权益，秉承以患者需求为先，CDE对创新药品优先审核，这为我国阿尔茨海默病患者能第一时间用上药奠定了基础。”冯艳辉说。2022年12月，卫材向国家药监局提交了仑卡奈单抗的上市申请，药监局随后也启动了优先审评和批准程序，这一程序旨在加快具有重大临床价值的新药的研发和上市。与此同时，在正式进入国内医疗机构前，得益于海南博鳌乐城“先行先试”政策，今年年初已有不少急需治疗的阿尔茨海默病患者用上了这款药物。这尤其让冯艳辉印象深刻，“仑卡奈单抗需要每两周注射一次，我们看到有大量患者，不远千里每月来回奔波，只是为了能用上药。”“患者需求比我们预期中的还要大，有一段时间准备的药都不够用了，只能紧急再从国外调货。”冯艳辉说，他们就像是抓住了一根救命的稻草，“这说明这种疾病对患者、对一个家庭的打击实在是太大了。”“先行先试”也让仑卡奈单抗在中国落地，得以积累更多宝贵的临床经验。今年以来，卫材中国不断与全球多方沟通，将充足的药品从海外进口，全程冷链运输，以确保有足够的药品量能满足中国患者需求。冯艳辉告诉“医学界”，卫材在阿尔茨海默病领域已有20年的深耕发展，“可以说是和很多治疗阿尔茨海默病的医生共同成长起来的。我们也一直在推进指南巡讲、中外交流等活动，针对医生、药师等医疗专业人员，持续开展了一系列医学教育和培训，提高他们对仑卡奈单抗的认知和使用能力。”就在各地医疗机构陆续开启仑卡奈单抗治疗后不久，2024年7月30日，在美国费城召开的“2024年度阿尔茨海默病协会国际大会（AAIC）”上，仑卡奈单抗的临床疗效数据再次迎来高光时刻。研究人员宣布，早期AD患者在持续使用仑卡奈单抗达36个月后，治疗组的CDR-SB评分获益比安慰剂组高出0.95分，将认知能力的下降减缓31%。更令人振奋的是，针对极早期阿尔茨海默病患者的分析显示，59%的人持续3年认知功能不衰退，51%的人认知功能有改善。而以仑卡奈单抗治疗为基石，国内也有专家陆续启动了新的临床科研项目。据了解，由于阿尔茨海默病是一种复杂的疾病，临床治疗中会采取“鸡尾酒疗法”，一方面通过靶向药改善脑内病理情况；另一方面对症治疗缓解症状，同时再结合持续的生活方式干预、危险因素管理等。经过这一系列综合治疗后，目前的数据是否还能再迎来突破？是否还能进一步改善症状？所有人都希望能看到一个积极的结果。仑卡奈单抗的成功，背后是包括临床医学、神经科学、基因学、生命科学、药学在内，全球各学科领域专家百年来的不懈攻关。其中也离不开卫材在这一领域几十年的长期投入，有相关数据指出，卫材总体的研发投入支出占比长期保持在20%以上，最高时达到了28%。但这是人类对抗阿尔茨海默病的最终胜利吗？答案或许是遗憾的。阿尔茨海默病的治疗需要早期介入，其中问题在于，诊断阿尔茨海默病的金标准是通过大脑PET-CT扫描，或腰椎穿刺脑脊液检测，由于操作繁琐、费用高、有创等原因，尤其在此前即便确诊也无特效药的情况下，若非患者强烈要求，临床并不会常规开展检测。仑卡奈单抗的适应证也是“轻度认知功能障碍或轻度痴呆的早期阿尔茨海默病”，冯艳辉表示，“过去，有很多患者会先在基层全科医生处首诊，但受限于软、硬件条件等原因，病情往往会被忽略。等到前往上级医院专科医生就诊时，很多人往往已经被发现是中、晚期了。”阿尔茨海默病一旦进入中、晚期，即使能清除有毒的Aβ聚集体，可能也无法逆转已经产生的大量下游病理过程。为此，据冯艳辉介绍，卫材已经和多家国内相关企业、医疗机构、地方政府机构等展开合作，致力于筛查技术、诊断方法、照护管理、创新支付等多个方面的创新合作，推动早筛、早诊、早治，打造阿尔茨海默病生态圈。在患者教育方面，卫材中国还通过协会、学会以及社区组织进行疾病的宣传教育，呼吁公众能够更多关注到亲人的健康。尤其是对有阿尔茨海默病遗传史的家庭而言，如果老人出现了突然的记忆力下滑、语言表达能力不清等状况时，不要习惯地认为是稀松平常，应尽快前往医疗机构排查。与此同时，针对符合仑卡奈单抗治疗标准的患者，冯艳辉还告诉“医学界”，“他们每隔半个月进行治疗时，都要重新在医院办理住院手续。但目前随着患者需求量越来越大，很多医院神经内科的床位已经不够用了。”“和‘肿瘤化疗日间病房’类似，我们观察到一些医院已专门开出了‘认知障碍日间诊疗病房’，迅速缓解了床位紧张的压力，同时也大幅提高了患者治疗的便捷性。”冯艳辉说，“这是非常高效的解决方式，目前也已在和各大医院积极沟通相关事宜，希望能进一步推动日间病房，提高仑卡奈单抗治疗的可及性。”尽管还存在诸多挑战，但无论如何，阿尔茨海默病治疗新时代的大门已经打开。2023年7月，《美国医学会杂志》发表社论《开启阿尔茨海默病治疗新时代》，指出虽然还谈不上“治愈”，但包括仑卡奈单抗在内，类似Aβ 淀粉样蛋白抗体药的靶向新药出现，将最终改变阿尔茨海默病的研究和临床诊疗前景。“精准的AD早期诊断、个性化的收益风险比评估，以及强调AD全程的疾病管理，将随之愈发受到重视。”社论指出。冯艳辉表示，包括血液检测在内，近年来新型诊断技术不断涌现，这将极大促进阿尔茨海默病诊疗的关口前移。此外，治疗手段也愈发多元化，药物治疗、经颅磁刺激治疗、生活方式干预等，这些都将共同改善患者的生活质量。“随着人口的老龄化，不少疾病的发生率也越来越高。不仅要让患者活得更久，还要有质量、有尊严地活着。我想，这将始终是医学界为之奋斗的目标。”冯艳辉说。
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