早期高效控制NMOSD复发，避免长期使用激素导致的严重后遗症。
视神经脊髓炎谱系疾病（neuromyelitis optica spectrum disorders, NMOSD）是一组由自身免疫细胞介导的以视神经和脊髓受累为主的中枢神经系统炎症性疾病。NMOSD好发于青壮年，女性居多，据统计，2018年在我国新发NMOSD病例中女性患者占比80.6%，育龄期（15 - 40岁）患者约占32%[1]。激素和免疫抑制剂是NMOSD缓解期常用的治疗药物，但长期使用激素可造成多个器官系统的不良反应，包括体重增加、痤疮、青光眼、消化道溃疡、骨质疏松、高血压、糖耐量受损、神经精神症状等[2]。
本期小编将分享一例27岁青年女性NMOSD患者的诊治经历，自2019年10月起病开始，患者反复出现双下肢麻木无力、视力障碍、躯干及肢体疼痛，症状进行性加重，并且在长期使用激素过程中发生股骨头坏死，即使转至利妥昔单抗治疗后仍频繁复发，共计发作8次，直到加用IL-6R抑制剂萨特利珠单抗后终于未再复发。
病例介绍
患者女，27岁。既往体健。
2019年10月16日，患者因双下肢麻木无力1周就诊（第1次发作），查体示双上肢肌力5级，双下肢肌力3级，双侧巴氏征阳性，T4以下躯干及双下肢浅感觉减退。治疗时予甲泼尼龙冲击治疗，序贯口服60mg醋酸泼尼松、吗替麦考酚酯0.5g bid治疗，双下肢无力症状好转。2020年5月患者发生股骨头坏死，行髋关节置换术。
图1 2019年10月 A图：颈、胸椎T1WI；B图：颈、胸椎T2WI；C图：颈、胸椎横断面；结果示C1-T8椎体水平脊髓肿胀、内信号异常并轻度强化，脊髓中央管扩张
2020年6月19日，患者因右眼视力下降1月入院（第2次发作），右侧瞳孔直径约5mm，无光感，直接对光反射消失，间接对光反射迟钝，左侧瞳孔直径约3mm，光反射可。治疗时予以利妥昔单抗免疫治疗，患者右侧视力较前略有好转，出院后规律使用利妥昔单抗继续治疗。
图2 2020年6月 A图：眼眶MRI T1WI；B图：眼眶MRI T2WI；C图：眼眶MRI T1WI增强；结果示右侧视神经眶内段、颅内段增粗并信号异常
2021年1月6日~2021年9月18日期间，不到1年内患者共发作4次之多，反复因双下肢麻木无力入院，偶伴有背痛、二便控制差、气短、咳嗽无力症状，复查期间完善AQP4抗体监测示阳性（＞80.00u/ml）。治疗上先后曾予以血浆置换、免疫吸附、静脉注射丙种球蛋白治疗，缓解期予以吗替麦考酚酯及小剂量激素维持治疗以预防复发。
2022年4月20日及9月8日，患者因双下肢无力半月就诊（第6次、第7次发作），双下肢肌力最低达0级，期间完善脊柱MRI可见病灶活动现象。每次发作时行血浆吸附灌流治疗和/或血浆置换治疗，但双下肢无力症状较前改善不明显，第6次发作时曾尝试予以环磷酰胺 0.4g 静脉滴注，双下肢无力症状好转。第7次发作时予静注人免疫球蛋白治疗后患者肌力恢复，右下肢近端肌力4级，远端肌力5级，左侧肌力3级。
2022年11月9日，患者因“间断双上肢痛、背痛、双下肢活动障碍3年余，加重半月”再次入院（第8次发作）。查体示双下肢肌张力增高，肌力2级，双侧膝腱反射亢进，双侧巴氏征阳性、踝阵挛阳性。胸6以下平面深浅感觉减退。完善腰穿，脑脊液生化示蛋白 0.14 g/L↓，血清AQP4抗体阳性。
确诊AQP4抗体阳性NMOSD后治疗上予以甲泼尼龙500mg 冲击、IL-6R单抗治疗，经治后疼痛不适缓解，双下肢麻木无力症状明显改善。为有效控制复发，2024年2月，萨特利珠单抗纳入国家医保目录后，患者开始接受萨特利珠单抗规律治疗（第0、2和4周进行前三次皮下注射给药，每次120mg，之后每4周给予一剂120mg 维持剂量），至今未再发作，肢体肌力恢复并维持稳定，2024年10月15日末次随访时患者双上肢肌力5级，左下肢肌力4级，右下肢5级。
本病例描述了一例27岁NMOSD女性患者的诊治经过，患者反复双下肢麻木无力5年余，期间出现视力障碍、背痛及上肢疼痛症状，还曾发生膀胱/直肠功能受累，结合临床症状、影像学特征、AQP4抗体阳性结果，确诊为AQP4抗体阳性的NMOSD。该例患者复发十分频繁，自2019年起病以来的3年病程中共发作8次，在反复发作-治疗-缓解过程中双下肢残疾程度不断累积，最差时肌力仅0级，为避免肢体残疾因复发而进一步加重，引入萨特利珠单抗治疗，随后患者未再发作，肢体残疾进展得到遏制。
AQP4抗体阳性NMOSD患者的残疾进展与复发更为相关，并可快速形成严重残疾[3]，有研究显示，在就诊后5年内，即使规律接受免疫抑制剂治疗，预计仍有约22%的NMOSD患者的扩展残疾状态量表评分可达到6分，约8%可达到8分（即仅限于轮椅），在出现复发性长节段横贯性脊髓炎的AQP4抗体阳性NMOSD患者中，这一比例甚至更高[4,5]。这提示AQP4抗体阳性NMOSD患者需要有效控制复发，从而延缓残疾进展，尤其本例青年女性患者复发相当频繁，在治疗上需要采取更为积极高效的治疗手段。
此外本例患者在首次发作时使用大剂量糖皮质激素冲击治疗，序贯以口服醋酸泼尼松治疗，约7个月后患者发生股骨头坏死，接受髋关节置换术治疗。股骨头坏死是临床常见的难治性疾病，在我国皮质类固醇类药物是非创伤性股骨头坏死的主要病因之一，这可能与激素使用后诱发高脂血症，引起血管栓塞导致骨缺血性坏死有关[2,6]。本例患者对于激素较为敏感，发生激素相关严重不良事件的风险较大，因此其缓解期治疗药物需在不使用激素的情况下仍能有效控制复发。萨特利珠单抗就是一种既可高效预防复发、又能有效减量激素的新型生物制剂，并且对于本例患者的疼痛症状或许也具备治疗潜力。
萨特利珠单抗在预防NMOSD复发、助力激素减量方面的能力一直有目共睹。在今年的ECTRIMS大会上公布了一项来自日本的多中心真实世界研究SAkuraBeyond中期结果，其探索了萨特利珠单抗在AQP4抗体阳性NMOSD患者中的有效性和安全性。该研究共纳入125例AQP4抗体阳性的NMOSD患者，结果显示萨特利珠单抗治疗26周时患者无复发率高达96.6%，同时ARR也从治疗前52周的0.445降至治疗后26周的0.069。在激素减量方面，接受萨特利珠单抗治疗26周时，患者口服激素平均剂量从基线时的10.5±10.4 mg/天下降至7.2±8.9 mg/天，超90%基线联合激素患者减量至15mg以下，70%以上减至10mg以下，9%成功停药[7]。同样来自日本的一例病例报道显示，萨特利珠单抗可有效抑制NMOSD患者痛性痉挛发作，包括频率和程度，治疗6个月可实现疼痛完全缓解，提示阻断IL-6通路或能有效缓解NMOSD患者疼痛症状[8]，溯源其机制，或与IL-6可促进中枢敏感化和去抑制、影响谷氨酸转运体水平、增强感觉神经元的翻译与伤害感受可塑性从而介导NMOSD神经病理性疼痛有关[9]。
青壮年女性是NMOSD的常见受累群体，该类患者正处于求学、工作等人生重要阶段，还常常面临着备孕、妊娠、哺乳等问题，NMOSD频繁发作及其带来的残疾累积、长期使用激素带来的多种副作用轻易令患者的人生严重“脱轨”，本例青年女性患者就是一例深受疾病困扰的AQP4抗体阳性NMOSD患者。
在治疗方面，该例患者首次发病时经激素冲击治疗后疗效尚可，提示对激素敏感，但随之而来的是激素带来的严重并发症——股骨头坏死，后续病程中每次急性发作大多数采用血浆置换、免疫吸附、静注丙球的治疗方式，既造成了沉重的经济负担，也并未令患者肢体肌力、感觉障碍等症状完全恢复，缓解期在先后使用免疫抑制剂吗替麦考酚酯、B细胞耗竭剂利妥昔单抗的情况下仍频繁复发，复查脊柱MRI可见病灶活动。直到引入萨特利珠单抗后疾病活动终于得到有效控制。今年ECTRIMS大会上有研究发现NMOSD患者的EDSS评分随起始预防复发治疗时间的延迟而不断增加，并且相比传统免疫抑制剂，高效生物制剂可更有效控制复发[10,11]，结合本病例的诊疗经过，提示我们对于频繁复发、激素使用风险较大的NMOSD患者，萨特利珠单抗可作为一种治疗选择，且早期开启此类高效治疗可为患者带来更大获益。
郭佳 主任医师
兰州大学第二医院
神经病学博士，主任医师，兰州大学第二医院神经内科一病区副主任，硕士研究生导师，副教授。
任中国研究型医院神经病学专业委员会委员、中国研究型医院神经眼科学会专业委员会委员、中国医药教育协会神经免疫专业委员会委员。
长期从事神经内科临床、教学、科研工作。专长于周围神经病、神经免疫性疾病和神经变性病的诊治。发表SCI论文10余篇，主持甘肃省省级科研项目多项。
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