年度盘点 | EGFR突变NSCLC治疗进展

第三代EGFR-TKI因其具有较强的中枢神经系统渗透性，已成为当前晚期EGFR突变NSCLC的标准一线治疗方案。但其疗效似乎已达到平台期，关键试验中获批的第三代EGFR-TKI的中位无进展生存期（PFS）均未超过2年，相对于第一代EGFR-TKI的总生存期（OS）获益也相对有限。为延缓耐药性和增加临床获益，第三代EGFR-TKI与抗血管生成药物、化疗药物、EGFR-MET双特异性抗体Amivantamab或局部肿瘤消融术的联合治疗策略正在研究探索中。

图1 EGFR-TKI的治疗进展

III期FLAURA2研究评估了奥希替尼联合化疗与单独使用奥希替尼作为晚期EGFR突变NSCLC患者一线治疗的疗效。结果显示，联合治疗显著改善了患者的PFS（25.5个月vs 16.7个月，HR=0.62，95%CI：0.49-0.79，P<0.001）。在联合治疗组中，还观察到持久的治疗反应，中位持续反应时间（DOR）为24.0个月，奥希替尼单药组为15.3个月。此外，联合治疗在中枢神经系统（CNS）疗效方面也表现出增强效果。在可评估的基线CNS转移患者中，联合治疗组的中位CNS PFS未达到，奥希替尼单药组为17.3个月（HR=0.40，95%CI：0.19-0.84，P=0.02）。在全分析集中，也观察到CNS PFS有改善的趋势。然而，联合治疗伴随着较高的≥3级不良事件发生率，并且更多地导致奥希替尼剂量的中断。

尽管将化疗添加至奥希替尼治疗中带来了显著的PFS获益，并显示出改善OS的趋势（在41%成熟度时，联合治疗组的中位OS尚未达到，奥希替尼单药组为36.7个月，HR=0.75，95%CI：0.57-0.97），但成熟的OS数据仍在等待进一步公布。

未来的研究需要重点关注奥希替尼联合化疗在具有额外高风险因素的患者群体中的疗效，这些高风险因素包括高肿瘤负荷、基线脑或肝转移、存在有害共突变以及可检测的基线循环肿瘤DNA（ctDNA）或未清除的ctDNA，以识别最能从这种联合治疗策略中获益的患者群体。

I期CHRYSALIS研究中，Amivantamab和Lazertinib的联合治疗在20例未经治疗的晚期EGFR突变NSCLC患者中显示出令人鼓舞的疗效，客观缓解率（ORR）为100%，在中位随访33.6个月后，3年PFS率为51%。

III期MARIPOSA研究对比了这种联合治疗策略与奥希替尼单药作为晚期EGFR突变NSCLC一线治疗的疗效。结果显示，Amivantamab和Lazertinib显著改善了患者的PFS（23.7个月 vs 16.6个月，HR=0.70，95%CI：0.58-0.85，P<0.001）。基于该研究结果，美国食品药品监督管理局（FDA）于2024年8月19日批准Amivantamab联合Lazertinib的用于晚期EGFR突变NSCLC一线治疗。

该治疗策略在具有高风险特征的患者中也有效，包括TP53共突变、基线肝转移、基线可检测到的ctDNA或缺乏ctDNA清除。MARIPOSA研究的数据表明，通过不同机制双重靶向EGFR和MET通路可能会延缓耐药性的发生。

此外，MARIPOSA试验提出了相应的安全性问题，不良事件包括输液相关反应、皮肤毒性和静脉血栓栓塞事件。然而，PALOMA-3研究表明，在奥希替尼和铂类化疗后进展的晚期EGFR突变NSCLC患者中，皮下注射Amivantamab联合Lazertinib的疗效不劣于静脉注射Amivantamab联合Lazertinib（中位PFS：6.1个月 vs 4.3个月，HR=0.84，95%CI：0.64-1.10，P=0.2），且输液相关反应（13% vs 66%）和静脉血栓栓塞事件（9% vs 14%）的发生率较低，这为患者提供了一种有效且更方便的治疗选择。

由于EGFR和VEGF-VEGFR信号传导在肿瘤发生和耐药性中的广泛交叉作用，双重阻断这两条信号通路为NSCLC提供了一种有前景的治疗策略。多项临床试验证明，将抗血管生成药物（如单克隆抗体或小分子抑制剂）与第一代EGFR-TKI联合使用，可显著延长患者的中位PFS。尽管这种联合方法在OS上尚未显示显著优势，但根据前瞻性试验的亚组分析数据，这种联合策略可能对具有高风险患者（包括L858R突变、基线脑转移和TP53突变）有益。

此外，几项研究强调了局部肿瘤消融在寡转移或寡持续EGFR突变NSCLC患者中的作用。进一步的随机试验旨在验证在TKI治疗后对残留转移灶进行局部消融的益处，并确定局部和全身治疗的最佳时间和顺序，以最大化患者的临床获益和最小化治疗毒性。

将EGFR-TKI延伸至辅助治疗对改善早期（IB–IIIA期）可切除的EGFR突变NSCLC患者的预后具有巨大潜力。辅助EGFR-TKI在早期阶段提供根除微转移性疾病的机会，可能减少疾病复发的风险并增加长期生存率。

多项随机试验表明，在完全切除的早期EGFR突变NSCLC患者中，与辅助化疗相比，使用第一代EGFR-TKI（包括吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼）治疗2年，显著延长了患者的无疾病生存期（DFS），尽管在不同试验中的OS获益有所不同。

在III期ADAURA研究中，完全切除的EGFR突变NSCLC患者随机分配接受奥希替尼或安慰剂治疗3年，伴或不伴辅助化疗。结果显示，辅助奥希替尼显著改善了II-IIIA期患者的DFS（HR=0.17，99.06%CI：0.11–0.26，P<0.001）以及整体IB–IIIA期患者的DFS（HR=0.20，99.12%CI：0.14-0.30，P<0.001）。此外，辅助奥希替尼在整体队列中显著改善了OS（HR=0.49，95.03%CI：0.34-0.70，P<0.001）。

目前，对于具有EGFR经典突变的早期、可切除的NSCLC患者，标准治疗（SOC）包括手术切除后辅助奥希替尼治疗，辅以或不辅以辅助化疗（埃克替尼仅在中国获批作为II–IIIA期EGFR突变NSCLC患者的辅助治疗）。然而，即使接受了长达3年的辅助奥希替尼治疗，超过30%的患者在5年内仍会复发或死亡。识别高风险复发患者，理解共突变的影响、使用ctDNA监测以及确定辅助EGFR-TKI治疗的最佳持续时间，是提高患者预后的关键问题。

新辅助治疗即是在手术干预前给予EGFR-TKI，旨在减小肿瘤体积，实现疾病降期并优化手术结果。

在II期EMERGING研究中，III期A-N2期EGFR突变NSCLC患者随机分配接受厄洛替尼或吉西他滨加顺铂的化疗，分别在手术前后进行。尽管厄洛替尼组的ORR较高（54.1% vs 34.3%，P=0.09），但两组均未观察到病理完全缓解（pCR）。此外，OS没有显著差异（HR=0.83，95%CI：0.47-1.47，P=0.51）。

其他的单臂研究评估了新辅助阿法替尼或奥希替尼在可切除的EGFR突变NSCLC患者中的疗效，报告了令人鼓舞的ORR，但pCR率低于5%。

这些研究结果表明，EGFR-TKI在新辅助中作为单药治疗的疗效有限。III期NeoADAURA研究目前正在评估新辅助奥希替尼单用或联合化疗对比单用新辅助化疗在可切除EGFR突变NSCLC患者中的疗效（NCT04351555）。

基于III期PACIFIC研究，度伐利尤单抗巩固治疗已被确立为同步放化疗后无法手术切除的III期NSCLC患者的标准治疗方案。该研究显著延长了患者的PFS（16.9个月 vs 5.6个月，HR=0.55，95%CI：0.45-0.68）和OS（47.5个月 vs 29.1个月，HR=0.72，95%CI：0.59-0.89）。然而，PACIFIC研究的事后亚组分析发现，接受度伐利尤单抗或安慰剂的EGFR突变NSCLC患者在PFS和OS方面并未显示出统计学上的显著差异。

2024年公布的III期LAURA研究数据为不可手术切除的III期EGFR突变NSCLC患者在同步放化疗后至少病情稳定的患者中巩固奥希替尼的疗效提供了新的见解。这些结果表明，奥希替尼巩固治疗显著改善了患者的PFS（39.1个月 vs 5.6个月，HR=0.16，95%CI：0.10-0.24，P<0.001）和中枢神经系统PFS（未达到 vs 14.9个月，HR=0.17，95%CI：0.09-0.32，P<0.001）。这些发现将奥希替尼定位为放化疗后III期EGFR突变NSCLC患者的替代治疗选择，并获得了FDA的批准，强调了在NSCLC的所有阶段进行基因检测的必要性。此外，需要注意的是，在LAURA研究中，放射性肺炎的高发生率（48%的患者为任何级别，2%的患者≥3级）应在常规治疗决策中予以考虑。OS数据和生物标志物分析结果（包括共突变的影响、ctDNA动态变化和获得性耐药机制）拭目以待。

在III期IMpower150研究中，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗和化疗相比于贝伐珠单抗和化疗，改善了EGFR突变NSCLC患者的中位PFS（10.2个月 vs 6.9个月，HR=0.61，95%CI：0.36-1.03），在OS方面也显示出获益趋势（HR=0.60，95%CI：0.31-1.14）。

在III期ORIENT-31研究中，接信迪利单抗联合贝伐珠单抗生物类似药和化疗相比于单独化疗，显著延长了EGFR-TKI耐药的EGFR突变NSCLC患者中位PFS（7.2个月 vs 4.3个月，HR=0.51，95%CI：0.39-0.67），但治疗组之间的OS没有显著差异。

EGFR突变靶向新抗原疫苗能够激活肿瘤抗原特异性的CD4+和CD8+ T细胞，以识别和消除带有EGFR突变的癌细胞。

在一项I期临床试验中，针对晚期NSCLC患者开发了个性化新抗原肽疫苗（PPV）。在24例可评估患者中，7例显示出临床反应。所有有反应的患者均携带EGFR突变肿瘤，这表明EGFR突变靶向PPV在EGFR-TKI治疗后具有潜在应用价值。

在另一项初步试验中，一例对化疗和EGFR-TKI耐药的NSCLC患者接受了一种基于新表位肽的疫苗。该疫苗诱导了抗原特异性的CD8+细胞毒性T细胞反应，主要的T细胞反应针对的是EGFR L858R突变。每周接种疫苗导致多发性肺癌结节的快速和显著消退。

这些结果表明，将新抗原疫苗与EGFR-TKI或免疫检查点抑制剂（ICIs）结合使用，可能为克服EGFR突变NSCLC中的免疫耐受和对EGFR-TKI的耐药提供一种新策略。目前正在进行的试验正在测试个性化疫苗，例如NEO-PV-01，用于包括肺癌在内的晚期恶性肿瘤患者，尽管针对EGFR突变或TKI耐药人群的具体数据尚待公布（NCT02897765）。

在EGFR-TKI治疗后进展的NSCLC患者中，ADC显示出有前景的疗效。临床前研究表明，EGFR-TKI导致细胞膜上HER3的表达增加，从而促进HER3靶向ADC patritumab deruxtecan（HER3-DXd）的内化并提高其活性。这些发现为EGFR-TKI与HER3-DXd联合用于未经过治疗的EGFR突变NSCLC患者提供了理论支持。例如，奥希替尼与HER3-DXd的联合正在一项I期试验（NCT04676477）中进行评估。目前，还有其他几种ADC正在与奥希替尼联合用于晚期EGFR突变NSCLC患者的一线治疗中，包括TROP2靶向ADC datopotamab deruxtecan（Dato-DXd；NCT06350097）和sacituzumab tirumotecan（NCT05816252），以及EGFR-HER3双特异性ADC zalontamab brengitecan（NCT05880706）。

蛋白水解靶向嵌合体（PROTACs）是一类具有独特结构和机制特性的肿瘤靶向药物。PROTACs通过诱导致病目标蛋白的多泛素化，从而依赖泛素-蛋白酶体系统降解特定蛋白质来实现其治疗效果。目前第三代PROTACs已经开发出来，包括HSK40118（NCT06050980）和 CFT8919（NCT06641609），这些药物正在I期临床试验中进行研究，这些试验涉及EGFR突变NSCLC。

尽管PROTACs在临床前取得了一定进展，靶向EGFR的PROTACs的临床应用面临着巨大挑战。这些挑战包括由于口服生物利用度和细胞通透性低所导致的不良药代动力学特性、基因改变和E3泛素蛋白连接酶（尤其是cereblon）拷贝数减少引起的耐药性，以及非靶向蛋白降解导致的药物毒性等问题。

总结与展望

目前，第三代EGFR-TKI已成为晚期EGFR突变NSCLC的标准一线治疗方案。研究者们正在探索第三代EGFR-TKI与抗血管生成药物、化疗、EGFR-MET双特异性抗体Amivantamab或局部肿瘤消融术的合理组合，以延缓耐药性和提升临床疗效。此外，EGFR-TKI还在早期或局部晚期EGFR突变NSCLC患者中进行评估，以期实现癌症的治愈。尽管获得性耐药性是不可避免的挑战，但新兴的治疗方法如新型TKI、ADC、新型免疫治疗策略和靶向蛋白降解剂在EGFR突变NSCLC患者接受EGFR-TKI治疗过程中或之后出现进展的情况下，显示出巨大的潜力。

参考文献：

Zhou F, Guo H, Xia Y, et al. The changing treatment landscape of EGFR-mutant non-small-cell lung cancer. Nat Rev Clin Oncol. 2024 Nov 29. doi: 10.1038/s41571-024-00971-2.