胡学飞教授:外科视角,非小细胞肺癌围手术期免疫治疗进展盘点

文摘   2025-01-05 18:00   江苏  





作者简介


胡学飞 教授

  • 上海市肺科医院胸外科主任医师、医学博士

  • 中国临床肿瘤学会微创外科专委会委员

  • 上海市医学会肿瘤靶分子专委会青委委员

  • 上海医药行业协会规范化诊治专业委员会委员

  • 中华医学会结核病学分会胸外科专委会委员

  • 中国医药教育协会智能医学专业委员会胸部肿瘤精准与智能诊疗分会常委

  • 欧洲胸外科医师学会(ESTS)会员

  • 上海市医师志愿者联盟高级别专家

  • 同济大学医护联合会理事

  • 上海市青年五四奖章

  • 日喀则人民医院最佳援藏干部

  • 上海市肺科医院优秀医师奖 优秀党员

  • 上海市第三十五届优秀发明选拔赛 优秀发明金奖

  • 2021全国精英赛手术视频肺段组上海、华东、全国第一名

  • 发表论文30余篇,其中SCI论文21篇;参编专著5部。参与、主持国自然和市科委课题4项


近年来,免疫检查点抑制剂(ICIs)的引入已经重塑了早、中期非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗格局。随着医学研究的不断深入和临床实践的积累,免疫治疗已经成为改善围手术期NSCLC患者预后生存的重要手段。这一方面为临床实践提供了更多依据,但也为临床治疗模式的选择带来疑惑[1]


首先,CheckMate-816[2]、IMpower010[3]和KEYNOTE-091[4]等研究显示,新辅助免疫治疗和辅助免疫治疗均可以显著提高Ⅱ~Ⅲ期NSCLC患者的生存获益,并获得了各国监管部门的批准。近两年来,AEGEAN[5]、Neotorch[6]、KEYNOTE-671[7]、CheckMate 77T[8]和RATIONALE-315[9]等5项III期“新辅助+手术+辅助”的“夹心饼”免疫治疗模式也公布了阳性数据(如图1),结果显示免疫联合化疗治疗围手术期NSCLC患者在病理学完全缓解(pCR)和主要病理缓解(MPR)均显著优于传统化疗,且这种优势均转化为无事件生存(EFS)获益(HR:0.40~0.68),甚至是总生存(OS)获益(CheckMate 77T)。目前,驱动基因阴性NSCLC的围手术期免疫治疗模式的选择是学界讨论的热点,“夹心饼”的治疗模式较新辅助/辅助治疗是否有生存获益、是否会导致过度治疗、免疫治疗的最佳周期数以及优势人群选择等问题仍需进一步的探索。


图1. 围手术期免疫治疗模式


1. 免疫新辅助治疗和“夹心饼”治疗模式

如何选择?


目前,虽然“夹心饼”治疗研究均取得阳性结果,但是否所有患者均需要接受围术期免疫“夹心饼”治疗目前尚无明确标准。CheckMate 816研究[10]和CheckMate 77T研究结果均显示(如图2),相对于单纯化疗,纳武利尤单抗联合化疗新辅助治疗可显著提高可切除NSCLC患者pCR率、延长EFS。那么,单纯新辅助纳武利尤单抗治疗是否足够?哪些患者可从围术期纳武利尤单抗辅助治疗中获益?2024年WCLC公布了基于CheckMate 816和CheckMate 77T研究的分析报道,该研究从患者个体水平层面对围术期纳武利尤单抗和新辅助纳武利尤单抗治疗方案进行了对比,结果显示,与单纯新辅助纳武利尤单抗相比,无论是否达到pCR患者,辅助纳武利尤单抗治疗均可以进一步改善患者的EFS(HR=0.61,95%CI:0.39-0.97)。该结果支持“夹心饼”治疗模式。值得注意的是,由于该研究是跨试验对比分析,且两个研究随访时间不一致,其结果应谨慎解读,最新的研究结果还需要等待2025年数据成熟后进一步分析揭晓。此外,JAMA Network Open[11]发布的免疫围手术期治疗Meta分析结果显示,相比单纯新辅助免疫治疗,在新辅助免疫治疗的基础上加用辅助免疫治疗未能改善EFS(HR=0.90;P=0.59)或OS(HR=1.18;P=0.51),且显著增加不良事件(AE)发生率。因此,围手术期免疫辅助治疗的维持能否让NSCLC患者获得生存获益,未来期待更多前瞻性研究来验证。


图2. 研究设计


2. 围手术期免疫治疗

精准区分获益人群的探索


除了治疗模式选择外,精准区分获益人群,优化个体精准治疗也是围手术期NSCLC治疗的探索热点方向。接下来主要围绕pCR患者后续治疗、PD-L1表达及ctDNA监测作为疗效预测标志物等方向展开讨论。


新辅助达pCR的患者是否围手术期免疫治疗的获益人群?


对于免疫新辅助治疗达到pCR的患者后续是否需要接受辅助免疫治疗,这部分患者接受辅助治疗的疗效如何,未达到pCR患者后续是否还能从后续的免疫辅助治疗中获益等问题目前尚无准确答案。首先,pCR仅能评估瘤体局部退缩情况,无法反应全身其他部位隐匿性转移情况,pCR患者术后仍有复发风险。其次,结合目前多项“夹心饼”的亚组分析结果显示,新辅助治疗后达到pCR的患者中,术后继续辅助免疫治疗对比安慰剂治疗显示出更好的EFS获益趋势(HR=0.40-0.68),提示pCR患者术后继续免疫辅助治疗生存获益可以进一步提升[10]。此外,CheckMate 816研究显示,纳武利尤单抗联合化疗达到pCR患者3年的EFS率为75%,说明即使新辅助治疗实现了pCR,仍有25%患者存在术后复发风险。因此,现有的证据提示免疫新辅助治疗后的患者,术后继续接免疫辅助治疗生存将有进一步提升。


在临床实践中,未达到pCR患者高达70-80%左右,未达到pCR的患者继续接受免疫辅助治疗是否可以继续获益[5-9]?CheckMate 77T vs. CheckMate 816研究显示,未达到pCR患者术后接受辅助纳武利尤单抗治疗获益更为明显。也有研究提示无法根据新辅助免疫治疗是否达到pCR来指导术后辅助治疗[11-12]。因此,部分学者认为pCR结果可能不是作为选择辅助治疗的参考标准,目前的临床研究缺乏OS数据揭晓,现阶段的诊疗可能需要从辅助免疫治疗带来的安全性风险和经济负担等方面综合考虑。


PD-L1表达水平、ctDNA监测等是否可以指导临床寻找获益人群?


CheckMate-816、AEGEAN、CheckMate-77T和 RATIONALE-315研究均分析了PD-L1表达水平和病理缓解(pCR/MPR)获益的关系。结果显示在PD-L1表达水平与pCR率和MPR率呈现正相关。目前,FDA和NMPA批准的NSCLC免疫新辅助适应证中,未对PD-L1表达水平进行筛选[5-9]


既往的NADIM研究、CheckMate-816研究以及LCMC3研究等均表明在免疫联合化疗新辅助治疗阶段,ctDNA基线水平和动态变化与肿瘤缓解程度和预后有关[1]。AEGEAN研究探索性分析结果也显示,新辅助治疗期间ctDNA清除率可能与更高的pCR、MPR及EFS率相关,度伐利尤单抗联合化疗的新辅助治疗方案在清除ctDNA方面具有明显的优势[1]。同时,ctDNA清除的患者的残存活性肿瘤比率(%RVT)更低,且这种趋势在度伐利尤单抗联合化疗治疗中更早观察到。KEYNOTE-671亚组分析显示,新辅助帕博利珠单抗与基于%RVT评估的更多病理缓解相关,较低%RVT与更长EFS相关,但%RVT在评估患者预后中的有效性还需进一步验证[13]


目前,ctDNA清除和pCR状态能否作为长期临床结果的替代终点值得研究。PD-L1是早期肺癌辅助免疫治疗疗效预测因素,ctDNA监测可能具有预后作用,二者均处于临床研究阶段,暂不能指导临床实践。


 3. 未来探索方向


基于现有证据,术前新辅助免疫治疗的重要性毋庸置疑,但术后是否需要继续进行辅助免疫治疗及其治疗的持续时间,仍需继续探索。在辅助免疫辅助治疗中,IMpower010[3]和KEYNOTE-091[4]研究显示免疫治疗可以显著延长早期NSCLC的无病生存期(DFS),但BR31[14]研究却取得了阴性结果。BR31研究作为既往辅助治疗研究中样本量最大的III期研究,其阴性结果取得令人惋惜,但同时也必须思考免疫辅助治疗的疗效是否在不同药物之间存在差异。临床上还需要采用更多标志物对患者预后和治疗效果进行评估,进而筛选能从术后维持免疫治疗中获益的患者。


围手术期NSCLC的免疫治疗能否有更大的突破,为患者带来更好的pCR率和EFS结果值得探索。NeoCOAST-2研究[15]探索了免疫联合多种新型药物治疗可切除NSCLC的疗效和安全性,并取得了初步的阳性结果(如图3)。与AEGEAN研究中度伐利尤单抗+化疗的组合方式相比,Dato-DXd联合治疗组的pCR和MPR的数据均接近AEGEAN研究的2倍,为临床治疗提供了新的线索。


图3. 研究设计


 4. 总结


围手术期免疫治疗为可切除NSCLC的治疗策略提供更多佐证。但实现患者的最佳管理需要多学科综合判断肿瘤特征、精确筛选获益人群、降低过度治疗的风险。期待未来更多研究结果公布为围手术期免疫精准诊疗提供依据。


参考文献



  1. 中国抗癌协会肺癌专业委员会,中国胸部肿瘤研究协作组,中华医学会肿瘤学会肺癌专家委员会. 非小细胞肺癌围术期免疫治疗的共识与争议(2024版)[J]. 中华肿瘤杂志,2024, 网络预发表.

  2. Forde PM, Spicer J, Lu S, et al; CheckMate 816 Investigators. Neoadjuvant nivolumab plus chemotherapy in resectable lung cancer. N Engl J Med. 2022;386(21):1973-1985.

  3. Felip E, Altorki N, Zhou C, et al; IMpower010 Investigators. Adjuvant atezolizumab after adjuvant chemotherapy in resected stage IB-IIIA non-small-cell lung cancer (IMpower010): a randomised, multicentre, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2021 Oct 9;398(10308):1344-1357.

  4. Mary O'Brien , Luis Paz-Ares , Sandrine Marreaud,et al; Pembrolizumab versus placebo as adjuvant therapy for completely resected stage IB-IIIA non-small-cell lung cancer (PEARLS/KEYNOTE-091): an interim analysis of a randomised, triple-blind, phase 3 trial; Lancet Oncol 2022 Oct;23(10):1274-1286.

  5. Heymach JV, Harpole D, Mitsudomi T, et al; AEGEAN Investigators. Perioperative durvalumab for resectable non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2023;389(18):1672-1684.

  6. Lu S, Zhang W, Wu L, et al. Perioperative Toripalimab Plus Chemotherapy for Patients With Resectable Non–Small Cell Lung Cancer: The Neotorch Randomized Clinical Trial[J]. JAMA, 2024, 331(3): 201-211

  7. Wakelee H, Liberman M, Kato T, et al; KEYNOTE-671 Investigators. Perioperative pembrolizumab for early-stage non-small-cell lung cancer.?N Engl J Med. 2023;389(6):491-503.

  8. Cascone T, Awad MM, Spicer JD, et al; CheckMate 77T Investigators. Perioperative nivolumab in resectable lung cancer. N Engl J Med. 2024;390(19):1756-1769.

  9. Dongsheng Yue , Wenxiang Wang , Hongxu Liu,et al; Perioperative tislelizumab plus neoadjuvant chemotherapy for patients with resectable non-small-cell lung cancer (RATIONALE-315): an interim analysis of a randomised clinical trial;Lancet Respir Med 2024 Nov 21:S2213-2600(24)00269-8.

  10. Patrick M. Forde, 1 Solange Peters,2 Jessica Donington, et al. Perioperative vs neoadjuvant nivolumab for resectable NSCLC: patient-level data analysis of CheckMate 77T vs CheckMate 816. 2024, WCLC.

  11. Yiyang Wang, Haoran Zhai, Jiaming Wang,et al; Study protocol of an open-label p rospective phase II u mb r ella study of precise ne o adjuvant therapy for patients with s tage II-IIIB resectabl e non-small cell lung cancer (PURPOSE). Front Oncol,2022 Dec 15:12:1052774.

  12. Giulia Turri, Giovanni Ostuzzi, Giovanni Vita, et al.Treatment of Locally Advanced Rectal Cancer in the Era of Total Neoadjuvant Therapy: A Systematic Review and Network Meta-Analysis。JAMA Netw Open;2024 Jun 3;7(6):e2414702.

  13. D.R.Jones,et al. 2024 WCLC Abs OA01.03.

  14. Update on ADJUVANT BR.31 phase III trial of Imfinzi in non-small cell lung cancer. News release. AstraZeneca. June 25, 2024.

  15. Tina Cascone, 1 Florian Guisier,2 Laura Bonanno, et al. NeoCOAST-2: Efficacy and Safety of Neoadjuvant Durvalumab (D) + Novel Anticancer Agents + CT and Adjuvant D ± Novel Agents in Resectable NSCLC. 2024, WCLC.


来源:肿瘤界






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