2025年01月13日，上海市胸科医院陆舜教授牵头全国54家研究中心（详见文末）共同参与的一项重组全人抗PD-L1单克隆抗体注射液（索卡佐利单抗）或安慰剂联合卡铂和依托泊苷一线治疗广泛期小细胞肺癌的随机、双盲、安慰剂对照、多中心的III期临床研究（方案编号：ZKAB001-LEES-2020-07，NCT04878016）的阳性结果在国际顶级期刊Signal Transduction and Targeted Therapy（IF：40.8）重磅发布，题为“A multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 study of Socazolimab or placebo combined with carboplatin and etoposide in the first-line treatment of extensive-stage small cell lung cancer”。
试验设计
本研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心III期研究。符合入选资格的受试者将按1:1比例随机进入试验组：索卡佐利单抗+卡铂+依托泊苷或者对照组：安慰剂+卡铂+依托泊苷，每3周为1个治疗周期。分层因素包括性别（男/女），PS评分（0/1）、脑转移（是/否）。主要目的为评价索卡佐利单抗联合卡铂和依托泊苷对比安慰剂联合卡铂和依托泊苷一线治疗广泛期小细胞肺癌的总生存期（OS）。
从2021年7月15日至2022年5月12日，共筛选了636例患者（图1）。其中498例受试者进行了随机分组，496例受试者接受了至少一次索卡佐利单抗组或安慰剂组治疗，截止2023年10月13日，索卡佐利单抗组和安慰剂组中位随访时间分别为20.47个月和20.63个月。
图1 入组治疗概况
*索卡唑单抗或安慰剂允许的最长治疗时间为2年。一名患者因达到最长用药时间2年而停止治疗。
#FAS集：所有接受至少一次研究治疗的受试者。
研究结果
主要终点OS
截至2023年10月13日，主要终点OS分析，FAS中索卡佐利单抗组中死亡的受试者为182例（73.4%），中位总生存时间为13.90个月（95%CI: 12.22, 15.34），1年和2年生存率分别为56.8%（95%CI: 50.4%, 62.7%）和20.7%（95%CI: 14.8%, 27.3%）（图2a）。安慰剂组死亡的受试者为200例（80.6%），中位总生存时间为11.58个月（95%CI: 10.64, 12.81），1年和2年生存率分别为48.8%（95%CI: 42.4%, 54.8%）和5.9%（95%CI: 0.8%, 18.9%）。结果表明初治的广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者中，与安慰剂联合卡铂+依托泊苷（EC）相比，索卡佐利单抗与EC联合取得了OS获益（HR=0.799，单侧P=0.0158），总死亡风险平均降低了20.1%，中位OS延长了2.32个月（13.90个月 vs. 11.58个月）。同时，索卡佐利单抗组体现出长期生存优势（24个月的OS率：20.7%vs. 5.9%）。
图2a 总生存期（OS）的Kaplan-Meier曲线（全分析集）
OS亚组分析
OS亚组分析森林图所示（图2b），男性、年龄＜65岁，无肝转移、无脑转移、基线PS 0分、基线PD-L1表达＜1%的亚组均显示索卡佐利单抗组获益。进一步以年龄＜65岁的男性作为分析对象，索卡佐利单抗联合EC组中位总生存期为15.7个月（95%CI: 14.06, 17.25），对照组中位总生存期11.37个月（95%CI: 9.99, 12.85），延长患者生存期超过4个月。
图2b 总生存期（OS）按照亚组分析的森林图（全分析集）
次要终点PFS
IRC评估的PFS：受试者中索卡佐利单抗组mPFS为5.55个月（95%CI: 5.06, 5.82）。安慰剂组为4.37个月（95%CI: 4.27, 4.70）。纳入随机分层因素进行的分层Log-rank和Cox比例风险模型分析结果显示索卡佐利单抗组的无进展生存期显著长于安慰剂组（P<0.0001），索卡佐利单抗组相对于安慰剂组的HR为0.569（95%CI: 0.457, 0.708）。次要终点PFS也进一步支持索卡佐利单抗组的临床获益，基于FAS人群，IRC评价的PFS显示索卡佐利单抗组降低了43.1%的疾病进展或死亡风险（HR=0.569，P<0.0001），PFS延长了1.18个月（图3a）。
图3a IRC评估的无进展生存期（PFS）的Kaplan-Meier曲线（全分析集）。
PFS亚组分析
IRC评估的无进展生存期的亚组分析森林图所示（图3b），除了脑转移=是和疾病分期=III的亚组人群中显示索卡佐利单抗组无获益外，其他亚组人群均显示出索卡佐利单抗组的无进展生存期获益优于安慰剂组。
图3b IRC评估的无进展生存期（PFS）按照亚组分析的森林图（全分析集）
研究结论
这项III期临床试验的结果表明，在广泛期小细胞肺癌的一线治疗中，与安慰剂联合EC相比，索卡佐利单抗联合EC的治疗，显著延长了患者的生存时间，也未发现新的安全风险。
索卡佐利单抗是全人抗PD-L1单克隆抗体，筛选自人源G-MABTM抗体库，对于人类PD-L1蛋白有极高的特异性及亲和力。通过结合PD-L1，阻断PD-1/PD-L1信号通路，进而消除肿瘤逃逸机制，使T细胞或其介导的肿瘤免疫系统正常应答，达到抑制肿瘤生长的作用。此外，索卡佐利单抗保留了完整Fc端，抗体依赖的细胞介导的细胞毒性(ADCC)作用作为次要作用机制，Fc段与免疫细胞如NK细胞结合，促进免疫细胞对肿瘤细胞的直接杀伤作用，进一步增加抗体抑制肿瘤的生长能力，可能是对PD-L1表达状态全人群均有效的机制之一。广泛期小细胞肺癌的III期临床试验数据已提交CDE进行注册上市申报。随着新适应症的增加，预示着索卡佐利单抗会给更多的患者带去更多的治疗获益。
54家研究中心
● 上海市胸科医院
● 浙江省肿瘤医院
● 浙江大学医学院附属第一医院
● 四川大学华西医院
● 湖南省肿瘤医院（胸内二科）
● 湖南省肿瘤医院（胸内一科）
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● 郑州大学第一附属医院
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● 南昌大学第一附属医院
● 福建省肿瘤医院
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● 徐州市中心医院
● 南京大学医学院附属鼓楼医院
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● 安徽省胸科医院
● 安徽省肿瘤医院
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● 佳木斯市肿瘤医院（佳木斯市结核病防治院）
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● 南华大学附属第一医院
● 襄阳市中心医院
● 沈阳市第十人民医院
● 揭阳市人民医院
● 南阳市第二人民医院
来源：肿瘤界
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