前言
小细胞肺癌（SCLC）约占肺癌的13%~15%[1]，其恶性程度高且易发生远处转移。其中，脑转移在SCLC患者中尤为常见，约15%~20%的SCLC患者初诊时已出现脑转移，且当疾病进展时该比例可高达40%~60%[2-3]，严重影响患者预后[4]。尽管预防性颅脑照射（PCI）治疗得以应用，但伴脑转移SCLC患者整体生存获益改善有限[4]。深入探索SCLC脑转移机制，有助于优化SCLC脑转移患者治疗策略。美国斯坦福大学医学院于国际期刊Nature Cell Biology发布一项题为“Crosstalk between small-cell lung cancer cells and astrocytes mimics brain development to promote brain metastasis”研究文章[5]。研究发现SCLC细胞与星形胶质细胞在脑转移过程中相互作用，进一步揭示SCLC脑转移发生机制。本文特整体相关重点内容，以飨读者。
机制本质：SCLC细胞联合星形胶质细胞模拟脑发育
为模拟SCLC中常见转移位置，本研究将N2N1G和16T小鼠SCLC细胞注射至NSG免疫缺陷小鼠的纹状体中，以此构建颅内注射模型 [5]。经过系列实验发现，大脑中生长的SCLC细胞和星形胶质细胞中大脑发育相关基因均上调，两者分别表现出在大脑早期发育中神经元与星形胶质细胞的特征，这提示SCLC细胞成功塑造了类似“脑发育”的微环境。
如何实现？反应性星形胶质细胞向SCLC脑转移瘤迁移、浸润并促进其生长
反应性星形胶质细胞浸润 SCLC 脑转移灶：从SCLC脑异体移植物中分离的星形胶质细胞群，在scRNA-seq分析和胶质纤维酸性蛋白（GFAP）免疫染色中显示出反应性星形胶质细胞的特征，具有特征性肥大形态。与对照组相比，大量RNA-seq证实肿瘤相关星形胶质细胞发育程序富集。在人类SCLC脑转移灶中，也检测到 GFAP+反应性星形胶质细胞。因此，临床前模型及患者数据均显示，反应性星形胶质细胞与脑转移瘤微环境中的SCLC细胞密切相关[5]。
反应性星形胶质细胞向SCLC迁移并促进其生长：在Transwell细胞趋化实验中，原代星形胶质细胞在SCLC细胞条件培养基显示出强趋化性[5]。研究团队将小鼠SCLC细胞与小鼠原代星形胶质细胞在防止迁移的连通室中共培养时，肿瘤细胞扩张速度更快且细胞凋亡减少。此外，在人类SCLC-星形胶质细胞共培养物中观察结果，也得出一致结论。但在当SCLC细胞与星形胶质细胞直接接触共培养时，这种促肿瘤作用并没有进一步增强[5]。
活跃的神经胶质细胞迁移和神经元-神经胶质细胞相互作用发生在大脑发育过程中，上述试验也观察到SCLC细胞与星形胶质细胞之间具有类似的相互作用。这种相互作用可激活星形胶质细胞，且对星形胶质细胞向SCLC迁移及其促进SCLC细胞生存，均非常重要。
分子机制一：Reelin-Vldlr信号传导带来星形胶质细胞迁移和浸润
研究团队发现，核因子I/B（NFIB）NFIB高表达SCLC细胞中发育程序激活，有助于SCLC细胞在大脑中生存，并介导星形胶质细胞向脑转移灶迁移[5]。为明确NFIB下游基因通路是否与大脑发育有关、SCLC细胞和星形胶质细胞间相互作用相关，研究团队通过检测敲低NFIB前后，肿瘤相关星形胶质细胞和转移性SCLC细胞中受体-配体对变化，进一步定位Reelin-Vldlr信号通路[5]。既往研究提示，Reelin-Vldlr信号传导在早期脑发育过程中发挥调节神经元和神经胶质祖细胞迁移的关键作用[6]。
本研究通过系列试验发现，①SCLC细胞上Reelin的上调对于SCLC介导的星形胶质细胞激活、激活的星形胶质细胞促SCLC细胞生存均无影响；②星形胶质细胞向SCLC细胞迁移，其趋化性依赖于Reelin-Vldlr信号传导；③ SCLC细胞产生的Reelin可增加星形胶质细胞浸润，且是募集可促进脑中SCLC肿瘤生长的星形胶质细胞所需的关键分子[5]。
分子机制二：反应性星形胶质细胞促进SERPINE1分泌使SCLC细胞生长
SCLC激活的星形胶质细胞是如何促脑转移瘤生长的呢？当SCLC细胞存在时，丝氨酸蛋白酶抑制剂家族成员E1 [ESERPINE1；也称纤溶酶原激活物抑制-1（PAI-1）]等神经保护因子基因在肿瘤相关星形胶质细胞中上调，以支持神经元在大脑发育过程中或急性损伤后存活，而在肿瘤细胞本身中则没有上调。可见SCLC细胞激活的星形胶质细胞可以通过促进SERPINE1分泌，以促进SCLC细胞扩增[5]。
总之，星形胶质细胞和SCLC细胞之间的相互作用，包括Reelin依赖的星形胶质细胞募集和SERPINE1的分泌，均是SCLC融入脑微环境的关键因素。
参考文献：
[1]Oronsky B, Reid TR, Oronsky A, Carter CA. What's New in SCLC? A Review. Neoplasia. 2017;19(10):842-847.
[2]Ko J, Winslow MM, Sage J. Mechanisms of small cell lung cancer metastasis. EMBO Mol Med. 2021;13(1):e13122.
[3]Rusthoven CG, Camidge DR, Robin TP, Brown PD. Radiosurgery for Small-Cell Brain Metastases: Challenging the Last Bastion of Preferential Whole-Brain Radiotherapy Delivery. J Clin Oncol. 2020;38(31):3587-3591.
[4]Lukas RV, Gondi V, Kamson DO, Kumthekar P, Salgia R. State-of-the-art considerations in small cell lung cancer brain metastases. Oncotarget. 2017;8(41):71223-71233. Published 2017 Jul 18.
[5]Qu F, Brough SC, Michno W, et al. Crosstalk between small-cell lung cancer cells and astrocytes mimics brain development to promote brain metastasis. Nat Cell Biol. 2023;25(10):1506-1519.
[6]Courtès S, Vernerey J, Pujadas L, et al. Reelin controls progenitor cell migration in the healthy and pathological adult mouse brain. PLoS One. 2011;6(5):e20430.
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审批编号 CN-150712
过期日期 2025-3-22
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