前言
2024年,肺癌研究领域取得了显著的进展。随着精准诊疗和新兴药物、技术的不断成发展,患者的预后和生活质量等方面均取得了改善。本文将回顾2024年在早期可切除非小细胞肺癌(NSCLC)领域的重要研究成果和临床试验进展,以期为临床实践提供更多有价值的循证医学信息。
ALINA
ALINA是一项探索阿来替尼辅助治疗对比化疗辅助治疗用于完全切除的、ALK阳性IB期(肿瘤≥4厘米)、II期或IIIA期NSCLC的疗效与安全性的全球性、III期、开放标签、随机试验。该研究中,患者按照1:1随机接受为期24个月的口服阿来替尼(n=130),或4周期含铂化疗(n=127)。主要终点为无病生存期(DFS),分层检测先在II期或IIIA期患者中进行,然后在意向治疗人群(ITT)中进行检测。该研究全文于2024年4月发表于《新英格兰医学》杂志。
结果显示,在II期或IIIA期患者中,2年DFS率分别为阿来替尼组93.8%,化疗组63.0%(HR =0.24,95%CI:0.13-0.45,P<0.001);在意向治疗人群中分别为93.6%和63.7%(HR= 0.24,95%CI:0.13-0.43,P<0.001)。与化疗相比,阿来替尼组在CNS DFS方面显示出具有临床意义改善(HR=0.22,95%CI:0.08-0.58)。
该研究表明,在ALK阳性完全切除的IB期、II期或IIIA期NSCLC患者中,与辅助含铂化疗相比,辅助阿来替尼显著延长了DFS1。
ADAURA MRD
ADAURA是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期研究,评估奥希替尼对比安慰剂用于手术完全切除的EGFR突变(Ex19Del/L858R)IB-IIIA期(AJCC 第 7 版肿瘤分期)NSCLC患者(由医生评估接受或不接受辅助化疗后)辅助治疗的疗效和安全性,患者按照 1:1随机接受奥希替尼 80mg每日一次,或安慰剂治疗3年。ADAURA研究的主要终点为研究者评估的Ⅱ-IIIA期人群的DFS。
ADAURA结果显示,辅助奥希替尼对比安慰剂用于EGFR突变(Ex19Del/L858R)手术切除的Ⅰb-ⅢA期NSCLC能够显著提升患者的DFS和OS,截至2022年4月11日,辅助奥希替尼对比安慰剂的中位DFS分别为65.8个月(95%CI:61.7-NC)对比28.1个月(95%CI:22.1-35)DFS HR为0.27(95%CI:0.21-0.34)2;截至2023年1月27日,辅助奥希替尼对比安慰剂的5年OS率分别为88%(95%CI:83-91)对比78%(95%CI:73-82),OS HR为0.49(95.03% CI:0.34-0.70,p<0.001)3。2024年ASCO报告了该研究ctDNA MRD是否可以预测疾病复发。
在基线时[随机化,手术和辅助化疗(若有接受)]、治疗期间(每12周)、治疗中止和治疗完成后(12周、24周、后续每24周直至5年)收集血浆样品检测ctDNA(MRD+)。分子复发或DFS(MRD/DFS)定义为从随机化开始至基线后MRD+、疾病复发或死亡,并在治疗组之间进行比较。DFS由研究者评估。结果显示,在682例随机化患者中,两组中共245例(36%)具有检测MDR面板所需的样本,其中220例(32%)患者可评估。在奥希替尼组vs安慰剂组中,5/112 (4%) vs 13/108 (12%) 患者为基线MRD+;4/5患者在奥希替尼治疗期间vs 0/13患者在安慰剂治疗期间变为MRD-。治疗期间,两个研究组中MRD+均先于DFS事件出现,中位提前时间为4.7个月(95%CI:2.2-5.6/月)。在36个月时,奥希替尼组86%(95%CI:78-92) vs 安慰剂组36% (95%CI:27-45)患者无MRD/DFS事件(HR=0.23, 95%CI:0.15- 0.36)。
该分析提示,大多数患者的MRD+先于DFS事件出现。在奥希替尼辅助治疗期间,大部分患者维持MRD-4。
ICTAN, GASTO1002
ICTAN, GASTO1002是一项随机Ⅲ期临床试验,探索了GFR突变Ⅱ-ⅢA期NSCLC患者术后辅助化疗后接受埃克替尼相比于观察是否能够改善临床结局。研究纳入完全手术切除的EGFR突变Ⅱ-ⅢA期NSCLC患者,按1:1:1入组,接受每日3次125mg埃克替尼治疗12个月、6个月或观察。主要终点为预期治疗人群(ITT)的无病生存(DFS)。
由于招募进展缓慢,该试验提前终止。共有251名患者接受了随机化,埃克替尼治疗12个月组84例、埃克替尼治疗6个月组84例、以及观察组83例。中位随访61.4个月,埃克替尼治疗6个月组相比于观察组显著提高了DFS(HR=0.41,95%CI:0.27-0.62,P= 0.000025)和总生存(OS, HR=0.56,95%CI:0.32-0.98, P=0.041)。辅助埃克替尼治疗12个月相比于观察组也显著提高了DFS(HR=0.40,95%CI:0.27-0.61,P=0.000014)和OS(HR=0.55,95%CI:0.32-0.96,P=0.035)。然而,埃克替尼辅助治疗12个月相比于治疗6个月并未提高DFS(HR=0.97,P=0.89)和OS(HR=1.00,P=0.99)。
该研究显示,在完全切除的EGFR突变Ⅱ-ⅢA期NSCLC患者中,相比于观察,辅助埃克替尼治疗12个月和6个月能够显著提升DFS和OS获益,且具有可处理的安全性。然而,与治疗6个月相比,埃克替尼治疗12个月并无额外获益5。
RATIONALE-315
RATIONALE-315是一项探索可切除NSCLC患者围术期接受替雷利珠单抗(TIS)的疗效和安全性的随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期试验,研究全文于2024年11月发表于The Lancet Respiratory Medicine杂志。该研究纳入初治、II-IIIA期可切除的NSCLC中国患者,ECOG PS评分≤1,且无EGFR或ALK突变。患者术前随机(1:1)接受3-4个周期的TIS或PBO+CT,术后接受最多8个周期的TIS或PBO辅助治疗。主要终点是主要病理学缓解(MPR)和无事件生存期。
截至2023年8月21日,中位随访22.0个月,TIS对比安慰剂显著延长了EFS(HR=0.56 ,95%CI:0.40-0.79,单侧p=0.0003)显著提高了主要终点MPR[TIS组56%(95%CI:50-63)对比安慰剂组15% (95%CI:11-20),差值41% (33-49),单侧p<0·0001]。
该研究显示围术期TIS+新辅助化疗对比新辅助化疗用于可切除Ⅱ-ⅢA期NSCLC具有临床意义和统计学显著的疗效改善,同时安全性可控6。
CheckMate 77T
CheckMate 77T是一项探索围术期纳武利尤单抗对比安慰剂用于可切除NSCLC的随机、双盲、Ⅲ期研究,该研究纳入可切除IIA–IIIB期NSCLC患者,按照1:1随机接受新辅助纳武利尤单抗+化疗,Q3W(4周期)随后接受辅助纳武利尤单抗,Q4W(13周期)或新辅助安慰剂+化疗,Q3W(4周期)随后接受辅助安慰剂,Q4W(13周期)。
CheckMate 77T全文于2024年5月发表于《新英格兰医学》杂志,围术期纳武利尤单抗显示EFS获益改善7。2024年ESMO大会公布了其更新随访结果和根据pCR情况及ctDNA的探索性分析结果,中位随访33.3个月,纳武利尤单抗组(n=299)对比安慰剂组(n=232)继续显示EFS获益(2年EFS率为65% v 44%;HR=0.59 ,95%CI:0.45–0.79)。自手术后的Landmark EFS显示:纳武利尤单抗组对比安慰剂组继续表现优势,pCR患者中HR为0.59(95%CI:0.12–2.91),未达到pCR的患者中HR为0.75(95%CI:0.51–1.09)。在辅助治疗开始时,未检测到ctDNA的患者中,纳武利尤单抗组对比安慰剂组的ctDNA复发率更低(8% vs 20%);在pCR患者中,ctDNA复发率为4% vs 20%,在未达到pCR的患者中为14% vs 21%。该探索性分析结果提示,纳武利尤单抗对比安慰剂的ctDNA清除能力更强,并且与pCR获益有关8。
KEYNOTE-671
KEYNOTE-671是一项探索新辅助帕博利珠单抗联合化疗后续帕博利珠单抗辅助治疗 vs 单独新辅助化疗用于早期NSCLC的随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期研究。该研究首次期中分析时,围术期帕博利珠单抗加新辅助化疗显著改善了早期NSCLC的EFS。其二次期中分析的总生存结果于2024年9月发表于《柳叶刀》杂志。
KEYNOTE-671纳入Ⅱ、ⅢA和ⅢB(N2)期可切除NSCLC患者,1:1随机接受4周期新辅助帕博利珠单抗加顺铂化疗,随后进行手术和13周期辅助帕博利珠单抗(n=397);或4周期新辅助安慰剂加顺铂化疗,随后进行手术和13周期辅助安慰剂(n=400),双重主要终点为意向治疗人群的OS和EFS。二次期中分析中位随访36.6个月(IQR:27.6-47.8),帕博利珠单抗组和安慰剂组的36个月OS率(95% CI)分别为71%(66–76)对比64%(58–69),HR 0.72(95%CI:0.56–0.93,单侧p=0.0052,阈值p=0.0054);中位EFS(95%CI)分别为47.2个月(32.9-NR)对比18.3个月(14.8-22.1),HR=0.59(95%CI:0.48–0.72)。
此次更新结果提示,新辅助帕博利珠单抗加化疗后续辅助帕博利珠单抗对比单纯新辅助化疗显示显著的总生存获益且安全性可管理9。
展望
在2024年,早期可手术NSCLC领域的研究取得了重要进展。无论是在携带驱动基因突变患者中进行的ALINA、ICTAN和ADAURA研究,还是在无(未筛选)驱动基因突变的患者中进行的RATIONAL-315、CheckMate 77T和KEYNOTE-671研究,都提供了最新的、高水平的循证医学证据。其中,ADAURA和CheckMate 77T研究的探索性分析揭示了MRD在治疗指导和获益人群选择方面的重要意义。这些研究不断更新着标准治疗的选择。同时,考虑到早期NSCLC通常需要多学科综合治疗,未来的临床实践和研究设计对个性化治疗策略和多学科协作提出了更高要求,以期为患者带来更多获益,实现早期疾病的根治。
本材料由阿斯利康提供,仅供医疗卫生专业人士参考
审批号:CN-151278
有效期:27/02/2025
审校:Uni
排版:Squid
执行:Squid
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