前言
小细胞肺癌(SCLC)是一种高度侵袭性的肺癌亚型,约占所有肺癌病例的15%。由于SCLC的生物学特性,其在确诊时多数患者已发展至广泛期(ES-SCLC),并且疾病的迅速进展和极高的复发率使治疗变得极具挑战性。即使经过标准的一线化疗,患者的五年生存率仍不足10%1。由于SCLC独特的病理机制和高度的侵袭性,其耐药进展几乎不可避免2。在这一背景下,如何对复发SCLC患者进行科学分类,从而制定个性化治疗方案,直接关系到患者的生存预期和生活质量1。
几十年来,复发SCLC的分类始终基于患者一线化疗后至疾病进展之间的治疗间隔期(TFI)。基于这一指标,SCLC复发被分为两类:敏感性复发(TFI≥60或90天)和难治性复发(TFI<60或90天)1。这一分类方法自20世纪80年代提出后,一直是临床实践中的重要参考。然而,这种分类方法存在一定局限性。首先,这些截断值大多源于小样本的回顾性研究,未经过系统的统计学验证;其次,随着治疗模式的更新,尤其是免疫检查点抑制剂(ICI)联合化疗成为ES-SCLC一线治疗的标准,对这一传统截断值的适用性亦提出了新的挑战1。
传统化疗的模式中,患者在完成几周期的治疗后进入“治疗空窗期”,这一间隔时间的长短能够反映肿瘤对后续治疗的敏感性。但在免疫治疗时代,ICI联合化疗的持续治疗模式显著缩短了这一“空窗期”。在现有的免疫联合治疗方案中,患者通常在完成化疗后继续接受ICI维持治疗。此外,研究显示ICI还可能通过增强免疫系统的抗肿瘤反应,提高部分患者对后续治疗的敏感性,这使得传统的TFI截断值可能低估了ICI治疗下患者复发模式的复杂性和异质性,传统的60天/90天截断值可能无法充分反映复发患者的实际预后和二线治疗反应。为此,针对免疫治疗背景下的复发模式,重新审视复发分类的标准至关重要1。
针对免疫治疗背景下新的复发分类截断值问题,一项发表在Journal of Thoracic Oncology上的多中心回顾性研究进行了探索1。该研究1以免疫联合治疗在SCLC领域的获批使用为分水岭,将患者分为两个队列:
Pre-ICI队列:2014年8月1日至2019年8月21日间诊断为ES-SCLC或局限期(LS-SCLC)术后复发,接受传统一线化疗(铂类联合依托泊苷/伊立替康)且并在复发后接受至少一周期氨柔比星二线治疗的患者,共235例;
Post-ICI队列:2019年8月22日至2021年3月31日间诊断为ES-SCLC或局限期(LS-SCLC)术后复发,接受ICI联合化疗一线治疗复发后接受至少一周期二线治疗的患者,共98例。
由于免疫联合治疗方案没有明显的TFI,因此研究者使用铂类间隔期(PFI,定义为最后一次接受铂类化疗到疾病复发的时间)代替TFI作为截断值。研究的主要目的是通过分析患者的PFI评估敏感性复发和难治性复发的分类截断值,并验证不同截断值对二线治疗效果[包括总生存期(OS)、无进展生存期(PFS)和客观缓解率(ORR](包括总生存期[OS]、PFS和客观缓解率[ORR])的预测潜力。研究使用Cox回归模型计算了不同PFI截断值下患者的生存结局和二线疗效,同时结合患者的基线特征(包括PS评分、脑转移状态、肝转移情况等)进行了分层校正。尤其是在Post-ICI队列中,针对ICI维持治疗的特点,研究进行了适应性调整,并最终选择具有最小P值的PFI值(即这一截断值与OS的统计学相关性最强)作为最佳的PFI截断值1。
研究结果显示,在Pre-ICI队列中,当PFI为59天时,与OS的关系最为密切(Cox回归模型中P=0.0001),能够较好地区分敏感性复发和难治性复发患者,敏感性复发患者的中位OS为10.8个月,而难治性复发患者为6.0个月,二者之间的差异具有统计学意义(P<0.001);敏感性复发患者和难治性复发患者中位PFS则分别为4.6个月vs 2.3个月,(P<0.001),ORR分别为54.5% vs 20.3%(P<0.0001,OR=4.65)。因此,对于接受传统一线化疗的患者,传统的60天(此时P=0.0002)作为截断值可以较好地反映后线治疗的生存状况,而90天的预测效应并不十分理想(P=0.07)1。
而在Post-ICI队列中,研究者发现在Cox回归模型中,75天为P值最低的截断值(此时P=0.0002)。当使用75天截断值时,敏感性复发患者的中位OS为15.9个月,而难治性复发患者为5.0个月(p<0.0001);敏感性复发患者和难治性复发患者PFS为 5.4个月 vs 2.4个月(p=0.002);ORR为57.1% vs 20.4%(p=0.0003,OR=5.19)。虽然传统的60天或90天截断值不是相关性最强的截断值,但截断值也依然显示出良好的相关性。使用60天截断值时,敏感性复发患者的中位OS为14.0个月,难治性复发患者为5.3个月,虽然差异显著(p<0.0001),但对部分复发患者的分类不够精准;使用90天截断值时,敏感性复发患者的中位OS达到26.7个月,而难治性复发患者仅为6.7个月(p<0.0001),尽管预测性提高,但90天的截断值可能过于严格,存在将部分潜在获益患者划为难治性复发的可能1。
图1 Pre-ICI(B)和Post-ICI(D)中 PFI与多变量 Cox 回归模型中P值的直方图1
通过两个队列间最佳截断值的对比,可以发现ES-SCLC在使用免疫联合化疗方案后,截断值延长了15天,并且即使在二线治疗开始后,Post-ICI组的患者仍然拥有更长的OS,这表明生存率提高影响了最佳复发临界值的变化。此外,在使用75天作为截断值时,Pre-ICI队列中敏感性复发患者占33.2%,而Post-ICI队列中这一比例则上升至50%。此外,与Pre-ICI组相比,Post-ICI组被划分为敏感性复发的患者在二线治疗中拥有更高的ORR(69% vs 55%, P=0.21)1。这一现象提示免疫联合化疗不仅延长了部分患者的复发间隔,还可能通过增强免疫系统对肿瘤的持续控制,改善了部分患者对后续治疗的敏感性:Post-ICI组14例被划为敏感性复发患者接受铂类再挑战的ORR高达68.7%,中位OS仍未达到1。
目前,国内外临床指南、共识对于难治性复发的定义也并不统一。美国国家癌症综合网络(NCCN)和中国临床肿瘤学会(CSCO)的小细胞肺癌临床诊疗指南均采用TFI≥180天(6个月)的标准来作为二线治疗方案的选择标准1,3;而欧洲肿瘤内科学会(ESMO)的相关指南则建议采用90天标准1;我国的《难治性肺癌中国专家共识》也采用TPI<90天作为难治性SCLC的定义4。而本次研究的数据结果,则提示ICI在SCLC领域中的应用带来了治疗反应的个体化差异,单一的时间截断值可能难以全面涵盖所有患者的复发模式。因此进一步开展多中心、前瞻性研究,推动指南共识更新显得尤为重要。
综上所述,这篇研究提示,在免疫联合治疗时代,SCLC领域对敏感性/难治性的分类截断值可能已经不能满足当前临床上对于个体化治疗的需求,不同队列间敏感性复发患者比例的变化,以及后免疫时代二线治疗疗效的提升,进一步凸显了免疫联合化疗在改善患者生存预期和生活质量方面的重要作用。当前的单一时间标准可能无法完全涵盖不同患者的复杂复发模式。未来需结合分子标志物等多维度信息,开展前瞻性研究,推动更加精准的个性化治疗。
参考文献:
1.Torasawa M, Horinouchi H, Nomura S, et al. Reconsidering the cutoff value for sensitive and refractory relapses in extensive-stage SCLC in the era of immunotherapy[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2024, 19(2): 325-336.
2.Herzog B H, Devarakonda S, Govindan R. Overcoming chemotherapy resistance in SCLC[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2021, 16(12): 2002-2015.
3.中国临床肿瘤学会(CSCO)小细胞肺癌诊疗指南[M]. 2024年4月第1版. 人民卫生出版社, 2024.
4.中华医学会呼吸病学分会. 难治性肺癌中国专家共识[J]. 中华结核和呼吸杂志,2024,47(04):301-312.
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审批编号 CN-150657
过期日期 2025-3-22
编辑:Adipocyte
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