2024非小细胞肺癌领域研究进展年度盘点——晚期篇

肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因，由于早期症状隐匿性以及筛查可及性等原因，大部分患者确诊时已为晚期。近年来，靶向治疗和免疫治疗不断取得突破，改善了患者的生存获益、重塑了晚期肺癌的诊疗模式，然而仍然存在众多未满足的治疗需求。在2024年，在晚期肺癌的一线治疗、一线耐药后的治疗领域取得多项进展，新的药物、治疗方案进入临床实践。本文将回顾2024年在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）领域的重要研究，以期为临床实践提供更多有价值的信息。

MARIPOSA

MARIPOSA是一项探索抗EGFR和MET的双特异性抗体Amivantamab联合三代EGFR-TKI Lazertinib对比奥希替尼一线治疗EGFR突变晚期NSCLC的随机、Ⅲ期试验。研究纳入初治的、携带EGFR突变（Ex19del 或L858R）的局部晚期或转移性NSCLC患者，按照2:2:1随机接受Amivantamab联合Lazertinib（开放标签）、奥希替尼（盲化）或Lazertinib（盲化）治疗。主要终点为Amivantamab联合Lazertinib组对比奥希替尼组由独立盲化中心审查（BICR）评估的无进展生存期（PFS）。该研究于2024年10月全文发表于新英格兰医学杂志¹。

MARIPOSA研究显示，Amivantamab联合Lazertinib组对比奥希替尼组的中位PFS为23.7个月对比16.6个月（HR=0.70，95% CI：0.58-0.85，p<0.001），期中分析的OS HR为0.80（95% CI：0.61-1.05）¹。在2024 WCLC大会上，更新随访数据中的OS分析并未正式检测显著性²。在安全性和耐受性方面，Amivantamab联合Lazertinib组和奥希替尼组≥3级不良事件（AE）的发生率分别为75%和43%；静脉血栓栓塞AE发生率分别为37%和9%。此外，Amivantamab联合Lazertinib组有63%患者发生了输液相关反应。在耐受性方面，Amivantamab联合Lazertinib组对比奥希替尼组分别有10%和3%患者发生了因治疗相关AE导致的停药¹。

FLAURA2

FLAURA2是一项奥希替尼联合培美曲塞和含铂化疗对奥希替尼单药一线治疗EGFR突变（Ex19del/L858R）晚期NSCLC的Ⅲ期、开放标签、随机研究。研究纳入初治的EGFR突变（Ex19del/L858R）晚期NSCLC患者1:1随机接受奥希替尼（80mgQD）联合化疗（培美曲塞+含铂化疗，Q3W），后接受奥希替尼80mg QD联合培美曲塞Q3W治疗，或奥希替尼80mg QD单药治疗，直至疾病进展或满足停药标准。主要终点为研究者根据RECIST v1.1评估的PFS。既往公布的数据显示，奥希替尼联合化疗对比奥希替尼单药治疗具有统计学显著和临床意义的PFS获益改善，研究者评估的中位PFS为25.2个月对比16.7个月（HR=0.62，95% CI：0.49-0.79，P<0.001） ；BICR评估的中位PFS为29.4个月对比19.9个月（HR=0.62，95% CI：0.48-0.80），联合治疗带来约9个月的PFS延长³。

在2024年的ELCC、WCLC等肿瘤学大会上，公布了FLAURA2研究的进展后结局（次要终点）和肿瘤负荷、耐药机制等探索性分析。进展后结局分析结果表明，与奥希替尼单药治疗相比，奥希替尼联合化疗用于EGFR突变（Ex19del/L858R）晚期NSCLC一线治疗在初次疾病进展后仍可呈现出临床获益，从随机分组到首次后续治疗的时间（TFST）、至第二次疾病进展的时间（PFS2）、至第二次后续治疗的时间（TSST）的HR（95% CI）分别为0.73（0.56，0.94）、0.70（0.52，0.93）和0.69（0.51，0.93）⁴。肿瘤负荷分析表明，基线具有高肿瘤负荷特征的患者接受奥希替尼加化疗对比奥希替尼单药治疗具有临床意义的PFS获益，在转移部位≥3（患者在一个解剖部位中有≥1个转移灶时，只在该转移部位中记1次）的患者中，mPFS（95% CI）为奥希替尼联合化疗组24.9个月（21.9-27.6）对比奥希替尼组16.4个月（13.6-19.2）；PFS HR 0.57（95% CI：0.43-0.77）；在胸外转移的患者中，mPFS（95% CI）为奥希替尼联合化疗组25.1月（22.2-NC）对比奥希替尼组16.4个月（13.6-19.4）；PFS HR 0.54（95% CI：0.41-0.71）⁵。此外，在初步探索性耐药机制分析中看到，两组的耐药机制相似，奥希替尼组最常见的获得性EGFR通路耐药机制为EGFR C797S突变（12%），两组中常见的获得性旁路耐药机制为MET扩增（联合组12%，单药组11%）⁶。目前，FLAURA2方案已进入临床实践阶段。

CROWN

CROWN研究是一项洛拉替尼对比克唑替尼用于ALK阳性晚期NSCLC一线治疗的随机、对照、Ⅲ期试验，该研究纳入未经治疗ALK阳性晚期NSCLC患者，1:1随机接受洛拉替尼或克唑替尼，主要终点为BICR评估的PFS，2024年公布了CROWN研究的5年随访数据。

CROWN研究洛拉替尼和克唑替尼组中位随访时间分别为60.2个月和55.1个月，中位PFS为洛拉替尼组未到达（NR）（95% CI：64.3-NR）对比克唑替尼组9.1个月（95% CI：7.4-10.9），PFS HR为0.19（95% CI：0.13-0.27），5年PFS率分别为60%和 8%。

经过5年长期随访，洛拉替尼组的中位PFS仍未达到，这是分子靶向药物单药治疗晚期NSCLC甚至所有转移性实体肿瘤患者迄今为止报告的最长PFS，在ALK阳性晚期NSCLC的治疗中取得了前所未有的结果，同时也为肿瘤靶向治疗建立了新的基准⁷。

HARMONi-2

HARMONi-2研究是一项比较依沃西单抗（抗PD-1和VEGF双特异性抗体）单药和帕博利珠单抗单药一线治疗PD-L1阳性晚期NSCLC的随机、Ⅲ期临床研究。研究纳入初治的局部晚期或转移性NSCLC、PD-L1阳性（TPS ≥1%）且EGFR突变/ALK阴性，患者1:1随机接受20 mg/kg依沃西单抗或200mg帕博利珠单抗，每3周一次。主要终点为盲化独立影像学评审（IRRC）根据RECIST v1.1评估的PFS。

研究结果显示，相比于帕博利珠单抗，依沃西单抗治疗PD-L1阳性晚期NSCLC显示出具有统计学显著性和临床意义的PFS改善，依沃西单抗对比帕博利珠单抗的中位PFS分别为11.14个月对比5.82个月（HR=0.51，95% CI：0.38-0.69，p<0.0001）⁸。

MARIPOSA-2

MARIPOSA-2是一项对比Amivantamab+lazertinib+化疗、Amivantamab+化疗或单纯化疗治疗奥希替尼耐药的EGFR突变晚期NSCLC的随机、Ⅲ期研究，双重主要终点为Amivantamab+化疗对比化疗、Amivantamab+lazertinib+化疗对比化疗的PFS。

首次分析中位随访8.7个月，结果显示Amivantamab+化疗对比化疗、Amivantamab+lazertinib+化疗对比化疗均显著延长了PFS，PFS HR分别为0.48和0.44（P值均<0.001），中位PFS分别为6.3个月和8.3个月对比4.2个月⁹。二次期中分析中位随访时间为18.1个月，Amivantamab+化疗对比化疗的OS在数值上有所延长（中位OS为17.7个月对比15.3个月；HR=0.73，95% CI：0.54–0.99，P=0.039），但未达到预设的显著性阈值¹⁰。

HARMONi-A

HARMONi-A是一项随机、双盲、多中心、Ⅲ期研究，评估抗PD-1/VEGF双特异性抗体依沃西单抗联合化疗对比单独化疗用于EGFR突变且既往EGFR-TKI治疗失败的NSCLC患者的疗效和安全性，主要研究终点是根据RECIST v1.1标准由独立影像评审委员会（IRRC）评估的ITT人群的PFS。

该研究共纳入322例患者（依沃西单抗联合化疗组和安慰剂联合化疗组各161例）。截至2023年3月10日，中位随访时间为7.89个月，依沃西单抗联合化疗组的PFS显著改善[HR=0.46 （0.34-0.62）, P<0.0001]。依沃西单抗组和化疗组经IRRC评估的mPFS（95%CI）分别为7.1个月（5.9-8.7）和4.8个月（4.2-5.6）。安全性方面，两组≥3级TEAE发生率分别为99例（61.5%）与79例（49.1%），最常见的≥3级TEAE为化疗相关AE。≥3级免疫相关不良事件发生率分别为10例（6.2%）与4例（2.5%）。该研究表明，依沃西单抗联合化疗显著改善了既往经EGFR-TKI治疗失败的EGFR突变NSCLC患者的PFS，同时具有可控的安全性¹¹。

DESTINY-Lung02 & DESTINY-Lung05 

DESTINY-Lung02是一项全球、随机、Ⅱ期试验，旨在评估德曲妥珠单抗治疗HER2m晚期或转移性非小细胞肺癌患者的安全性和疗效，这些患者在接受至少一种抗肿瘤治疗（必须有含铂化疗）期间或之后发生疾病复发或进展，主要研究终点是经BICR评估的确定的ORR。2024年公布了其最终分析结果，102例接受德曲妥珠单抗5.4mg/kg每三周一次治疗经BICR评估的ORR为50.0%（95% CI：39.0-59.1），中位DoR为16.8个月（95% CI：6.4-NE），中位PFS为9.9个月（95% CI：7.4-NE），中位OS为19.5个月（95% CI：13.6-NE）¹²。

DESTINY-Lung05研究在中国开展的开放性、单臂、多中心的DESTINY-Lung02桥接研究，主要终点为经独立中央审查（ICR）评估的ORR。截至2023年9月23日，72例HER2突变NSCLC患者接受德曲妥珠单抗5.4 mg/kg治疗，ICR确认的ORR为58.3%（95% CI：46.1, 69.8）12。在安全性方面，51.4%的患者出现≥3级AE。最常见的≥3级AE为：中性粒细胞减少症（26.4%）、血小板减少症（18.1%）和白细胞减少症（11.1%）。DESTINY-Lung05结果表明德曲妥珠单抗5.4 mg/kg在HER2突变转移性NSCLC中国患者中具有临床意义的疗效和可管理的安全性，与全球研究DESTINY-Lung02结果一致¹³。

EVOKE-01

EVOKE-01是一项开放标签、Ⅲ期研究，评估了Trop2-ADC戈沙妥珠单抗对比多西他赛用于经含铂化疗、抗PD-（L）1和靶向治疗[有可操作基因组改变（AGAs）]后疾病进展的转移性NSCLC的疗效和安全性，主要终点为OS。

结果显示，意向治疗人群（戈沙妥珠单抗组n=299，多西他赛组n=304）中位随访12.7个月，未达到主要研究终点OS，戈沙妥珠单抗组和多西他赛组的中位OS分别为11.1个月（95% CI：9.4-12.3）对比9.8个月（95% CI：8.1-10.6），HR为0.84（95% CI：0.68-1.04，P = 0.0534）。中位PFS为戈沙妥珠单抗组4.1个月对比安慰剂组3.9个月（HR=0.92，95%CI：0.77-1.11）。安全性方面，在接受戈沙妥珠单抗和多西他赛治疗的患者中，分别有6.8%和14.2%患者因治疗相关不良事件（TRAE）停药；分别有1.4%和1.0% TRAE导致了死亡¹⁴。

KEYNOTE-789

KEYNOTE-789是一项探索培美曲塞加含铂化疗联合或不联合帕博利珠单抗用于TKI耐药的EGFR突变转移性非鳞状NSCLC的疗效和安全性的随机、双盲、Ⅲ期研究。该研究纳入EGFR Ex19Del或L858R突变、经EGFR-TKI治疗后疾病进展的Ⅳ期非鳞状NSCLC患者。双重主要终点为PFS和OS。

结果显示，帕博利珠单抗加化疗组和安慰剂加化疗组的中位PFS分别为5.6个月对比5.5个月（HR=0.80，95%CI：0.65-0.97，p=0.0122）。中位OS分别为15.9个月对比14.7个月（HR=0.84 ，95%CI：0.69-1.02，p=0.0362）。

KEYNOTE-789研究表明，TKI耐药的EGFR突变转移性非鳞状NSCLC患者在化疗中加入帕博利珠单抗不能显著延长PFS或OS¹⁵。

结语

2024年，无论是在一线治疗还是后线治疗，晚期NSCLC临床研究领域均取得了丰硕的研究成果。当下，一线联合治疗已成为EGFR突变晚期NSCLC进一步提高获益的主要策略，然而考虑到风险获益，如何联合治疗最佳获益人群仍不断地引发讨论；对于后线治疗，新型药物不断涌现，也为晚期NSCLC诊疗的精准化全程管理提出了新的要求。这些进展为晚期NSCLC患者带来了更多希望，同时也为未来的临床实践和研究指明了新的方向。