基于生物标志物的阿尔茨海默病分期：基本原理和临床应用
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2024-10-24 08:01
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疾病分期，即通过大脑病理的空间范围和负荷来估计阿尔茨海默病（AD）的严重程度，是阿尔茨海默病金标准神经病理学诊断的关键。目前的AD体内诊断框架是基于脑脊液中淀粉样蛋白-β和tau的异常浓度或正电子发射计算机断层扫描，而分子成像技术的突破为AD的体内分期提供了可能。该综述侧重于多个医学领域共有的疾病分期关键原则，强调了AD体内分期的潜力，以改变研究者对临床前AD的认识，完善疾病修饰疗法试验的入选标准，并在抗淀粉样蛋白疗法时代帮助临床决策。该综述基于生物标志物在AD分期系统最新回顾，强调了这些生物标志物对了解AD自然史的贡献。此外，研究者还概述了使用更易获得的体液生物标记物来分期AD严重程度的假设框架；通过将基于淀粉样PET的分期应用于最近发布的抗淀粉样治疗试验；讨论了与疾病分期的验证和标准化相关的挑战，并对潜在的临床应用提供了前瞻性的观点。医学界普遍使用疾病分期系统来衡量疾病的严重程度、估计病人的预后、确定临床试验的资格并指导临床治疗。分期系统提供了疾病自然史的模型以及验证新生物标记物和测试新干预措施的框架。AD有一个漫长的临床前阶段，在这一阶段，可以在没有症状的情况下观察到多种生物变化；基于生物标记物的分期系统非常适合检测和监测 AD 自然史中的这些变化。利用正电子发射计算机断层扫描（PET）配体摄取的地形图进行生物标志物分期，可提供有关AD严重程度的信息，并有助于预测临床结果。 近期的工作突出了液体生物标志物在AD分期方面的潜力，而血浆生物标志物的开发将大大提高基于生物标志物的AD分期的可及性。基于生物标志物的AD分期可能有助于指导临床决策；例如，有证据表明，PET上tau示踪剂摄取水平较低的人对抗淀粉样单克隆抗体疗法的反应更好。疾病分期系统提供了一种框架，通过识别疾病进展中的关键点来衡量疾病的严重程度，有助于评估初步临床诊断的准确性，指导患者护理、预后、治疗等（Box 1)。![]()
目前，AD的生物分期系统基于神经病理学，只能在患者死亡后应用，而 AD 的体内分期主要基于认知症状。重要的是，AD神经病理变化分期的报告与临床病史无关，如认知障碍的存在或阶段。由于AD病理变化在AD症状出现前已积累多年，许多AD病理变化患者都没有认知障碍，这或许反映了某种程度的认知储备。虽然AD的神经病理学分期仅限于死后应用，但这些分期系统与认知无关的性质为开发同样与认知状况无关的体内生物标记物分类系统提供了先例。2018年由NIA-AA提出的AT(N)临床分期系统，将AD生物标记物分为三大类：Aβ、tau 和神经变性。神经变性表示所有神经变性疾病的特征，而非AD所特有。Aβ 生物标志物包括淀粉样蛋白PET、Aβ 的CSF 浓度（最常见的是Aβ42或Aβ42/40 比值）以及最近的血浆Aβ。Tau生物标志物包括tau PET和体液中p-tau水平。神经变性生物标记物包括18F-氟脱氧葡萄糖PET、结构磁共振成像和总tau以及其他神经元损伤的体液标记物。图1：与AD严重程度相关的体内临床和生物标志物变化。分子成像技术的进步有望帮助完善目前的AD诊断分类系统。 尽管迄今为止的大多数研究都集中在将淀粉样蛋白PET和tau PET扫描分为阳性或阴性，但 PET的空间分辨率也允许根据病理的解剖分布进行分期。分期系统有可能利用 PET摄取的地形分布提供更多信息，从而有助于在AD进展期间对患者进行监测。由于Aβ和tau是AD的标志性病理变化，根据这些病理变化对AD进行分期可以比其他神经变性或神经炎症的PET生物标记物更精确地估计AD的严重程度，而其他神经变性疾病可能会出现异常。除成像技术外，体液（脑脊液和血液）生物标志物也可用于对AD进行体内分期。目前已开发出多种体液生物标记物，这些标记物与AD神经病理学、Aβ92 和tau负荷的PET测量以及临床诊断和预后密切相关。值得注意的是，体液生物标志物反映了采集体液时相关分析物的产生、分泌或释放以及清除之间的平衡，这与影像学测量结果相关，但又有所不同，影像学测量结果直观地反映了病理学的终生积累。在一些研究中，体液测量比淀粉样蛋白PET更早发现Aβ病变。因此，体液Aβ生物标志物异常但淀粉样蛋白PET正常的患者可能患有非常早期的 AD病变，体液生物标志物可使分期比影像学方法更早开始。然而，体液生物标志物的主要优势在于后勤方面：与成像方法相比，体液生物标志物不需要复杂的基础设施，成本也低得多，而且只需一份体液样本即可测量多种生物标志物。 流体生物标记物面板包括多重免疫测定或基于质谱的测量，可用于对AD进行分期。在这一假设框架中，几种体液生物标志物或血浆生物标志物 "面板 "可用于对AD病理变化的严重程度进行分期。假设不同的脑脊液（CSF）和血浆生物标志物可提供有关AD病理变化的互补信息；例如，淀粉样蛋白-β42/40比值（Aβ42/40）和p-tau231等生物标志物可提供有关淀粉样蛋白PET阳性的可靠信息，而p-tau205、微管结合区（MTBR）tau片段tau368和MTBR-tau243或N端tau A（NTA）等新型生物标志物则更能显示神经纤维缠结的病理变化。其他高性能生物标记物，如 p-tau217在疾病早期与Aβ有很强的相关性，而在有症状的疾病中则与Aβ和tau病理有很强的相关性。质谱方法可在一次运行中对多种分析物进行定量，可能最适合这一目的。在该假定框架中，理想的做法是首先使用血浆生物标记物，如果结果不确定，再使用PET或CSF分析。![]()
基于生物标志物的AD体内分期技术的进步加深了对AD自然病史的了解，可为选择参与疾病改变药物试验的人员提供依据。通过检查早期tau PET信号或评估病程早期升高的体液生物标记物（如p-tau231和p-tau217）等方法，AD 疾病分期系统的应用还将提高检测早期疾病的灵敏度。反过来，在AD自然史晚期升高的其他生物标志物，如新皮质tau PET示踪剂摄取、CSF中的p-tau205、185以及血浆和CSF中的MTBR片段tau368和MTBR-tau243水平，也有助于提高AD的特异性并提示疾病晚期的存在。![]()
Therriault J, Schindler SE, Salvadó G, Pascoal TA, Benedet AL, Ashton NJ, Karikari TK, Apostolova L, Murray ME, Verberk I, Vogel JW, La Joie R, Gauthier S, Teunissen C, Rabinovici GD, Zetterberg H, Bateman RJ, Scheltens P, Blennow K, Sperling R, Hansson O, Jack CR Jr, Rosa-Neto P. Biomarker-based staging of Alzheimer disease: rationale and clinical applications. Nat Rev Neurol. 2024 Apr;20(4):232-244. doi: 10.1038/s41582-024-00942-2. Epub 2024 Mar 1. PMID: 38429551.校 审：商慧芳
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