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帕金森病（Parkinson’s disease，PD）的临床表现具有显著的异质性，特别是在非运动症状的发生率和运动症状的进展速度方面，提示 PD 可能具有不同的亚型。基于发病年龄和症状特征的亚型研究，提示早发型和震颤为主型PD患者通常表现出较低的认知障碍发生率和较慢的运动进展速度。然而，这些亚型划分未基于生物标志物，表明其可能反映了不同的病理机制。PD 的主要病理特征是路易小体的形成，并伴随中脑黑质致密部等脑区多巴胺能神经元的进行性丧失，但其严重程度和解剖分布存在差异。最近的研究提出，路易小体病理相关的脑萎缩可能倾向于特定脑区，从而导致不同的临床表现，形成不同亚型。本研究旨在通过分析PD患者的影像数据，探索不同脑萎缩模式的时空轨迹，并揭示其与疾病异质性的关系。![]()
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研究共纳入 504 名PD患者和 279 名健康对照，分别来自三个不同的研究队列：京都大学医院（KUHP）队列、国家神经精神病研究中心（NCNP）队列和帕金森病进展标志物计划（PPMI）队列。PD 患者分别在开期和关期进行了 Hoehn&Yahr 分期及运动障碍协会统一帕金森病评分量表（MDS-UPDRS）评估，并根据量表评分确定了PD临床亚型（震颤为主型和少动强直型）。此外，还进行了认知（MoCA量表等）、焦虑、抑郁、冲动控制障碍、快动眼睡眠行为障碍等非运动症状评估。MRI结构数据通过 3T 扫描仪获取，使用 FreeSurfer 7.1.1软件进行皮质重建和亚皮质分割。基于皮质厚度和表面积计算皮质体积，并使用 Desikan-Killiany 大脑分区图谱定义九个感兴趣区域（ROI），并提取了海马和ROI 的体积数据。体积测量结果均转换为相对于健康对照的z分数，并使用ComBat方法调整年龄、性别、总颅内体积及队列的影响。假设疾病进展为一系列生物标志物从正常过渡到异常的事件序列，使用SuStaIn算法结合疾病进展建模与聚类，将其应用于504名PD患者的MRI结构数据。研究设定每个区域体积损失增加1个z分数为进展1个阶段，通过5折交叉验证确定最佳聚类数，使用最大似然估计优化单一聚类序列，并通过1,000,000 次马尔可夫链蒙特卡罗采样提供后验概率分布。在2年和4年随访时，分别有178名和140名PD患者的 MRI 数据可用。将 SuStaIn 模型应用于随访数据以推断亚型和阶段，并使用混淆矩阵检查个体在随访中是否保持在相同亚型。使用Welch’s t检验比较基线时亚型稳定的参与者与随访时发生亚型变化的参与者之间的亚型置信度差异。![]()
最大模型拟合度的最佳解为k = 3（图1）。在 k = 3时，每个推导的亚型从多个根亚型中重新分类，在推导的亚型中，最常见根亚型的重新分类占参与者总数的约55.5%。![]()
197 名参与者（39.1%）被分配到 SuStaIn 阶段 0（无区域体积损失达到 SuStaIn 亚型定义的z分数变化），归类为“无萎缩”组。根据 SuStaIn 定义的阶段区域萎缩，亚型被标记为“新皮质型”（S1）、“边缘系统型”（S2）和“脑干型”（S3）（图 2、3）。图 2：不同亚型的萎缩模式
共有 159 名患者（31.5%）属于新皮质型（S1），其特征是额叶和顶叶皮质在疾病早期出现体积减少并逐渐扩展到整个新皮质。99 名患者（19.6%）属于边缘系统型（S2），以杏仁核等区域的早期体积减少为特征。49 名患者（9.7%）属于脑干型（S3），其萎缩从脑干逐渐向上扩展到杏仁核和海马区域。在三个队列中都发现了三种亚型，且不同队列的亚型比例有所不同。KUHP 和 NCNP 队列中“无萎缩”组比例较低，因为其病程较长。SuStaIn 阶段与病程呈显著正相关（图4A），还与MDS-UPDRS II部分评分显著相关（图4B），但与患者关期的MDS-UPDRS III部分无显著相关（图4C）。在调整年龄和性别后，SuStaIn 阶段与认知功能（MoCA 量表）呈负相关（图4D）。
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新皮质型患者发病年龄显著大于其他亚型，边缘系统型患者最年轻。所有亚型的患者与S0组相比，MDS-UPDRS II部分得分较差（P < 0.05）。在认知功能方面，S1和S2亚型的患者MoCA得分显著较低（P < 0.05）。在2年和4年随访时，对178名和140名PD患者的纵向MRI数据进行了分析（图5A）。所有亚型组合中，74.8%（2年）和80.5%（4年）患者在随访时保持在相同亚型。S0 组中，18.7%（2年）和27.0%（4年）参与者从基线进展为三个亚型之一（图5B）。
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该研究使用SuStaIn算法对PD患者的MRI结构数据进行了分析，将其分为三种不同的时空表型模式。这三种亚型能够有效解释路易小体病理在PD严重程度和解剖分布上的差异，以及 PD 临床表现的异质性。作为潜在的生物标志物，该模型可用于监测和预测疾病进展，未来需要进一步研究以验证这三种亚型模型。![]()
Sakato Y, Shima A, Terada Y, Takeda K, Sakamaki-Tsukita H, Nishida A, Yoshimura K, Wada I, Furukawa K, Kambe D, Togo H, Mukai Y, Sawamura M, Nakanishi E, Yamakado H, Fushimi Y, Okada T, Takahashi Y, Nakamoto Y, Takahashi R, Hanakawa T, Sawamoto N. Delineating three distinct spatiotemporal patterns of brain atrophy in Parkinson's disease. Brain. 2024 Nov 4;147(11):3702-3713. doi: 10.1093/brain/awae303.校 审：商慧芳
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