ALS患者下丘脑体积与代谢、认知和行为的相关性

健康   科学   2024-10-03 08:02   福建  

能量稳态失调、认知和行为障碍是肌萎缩侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis,ALS)患者重要的非运动症状,与患者的生活质量降低以及预后不良相关。下丘脑是调节能量稳态、认知和行为的关键区域,但缺乏纵向研究分析ALS患者的下丘脑改变,且目前有限的研究分析受混杂因素影响较大,结果存在争议。尚不清楚下丘脑的神经变性是否随着ALS疾病进展而改变。因此,近期发表在Neurology杂志的一项大样本量的横断面结合纵向分析的研究,旨在评估ALS患者的下丘脑改变,并分析下丘脑与能量代谢、认知与行为障碍、疾病进展以及预后之间的关系。
本研究包括横断面和纵向病例对照设计,2009-2022年期间,在荷兰纳入ALS患者、C9orf72家族对照和基于人群的对照。ALS患者每3~6个月进行磁共振(MRI)扫描随访,最多扫描5次;对照每隔1年进行MRI随访,最多扫描5次。在基线和随访时对ALS患者进行详细的临床评估,代谢评估以及认知和行为评估。其中代谢评估包括体重、体重指数(BMI),在部分患者中测定了身体成分、静息能量消耗和代谢指数。在MRI扫描后3个月内,使用爱丁堡ALS认知和行为检查(ECAS)和ALS-FTD问卷(ALS-FTD-Q)对ALS患者和家族性对照进行认知和行为筛查,区分不同认知域受损情况并根据修订版的Strong 标准确定认知和行为损害的类型。使用3T MRI扫描脑结构,根据FreeSurfer中提供的皮层下处理流程对下丘脑进行处理和自动分割。

使用R软件进行数据分析。应用线性回归模型评估基线时不同分组之间的下丘脑体积差异,并分析下丘脑体积与代谢、认知和行为、临床参数之间的相关性。应用Cox回归模型全面校正混杂变量,以分析下丘脑体积与生存率之间的关系。应用线性混合效应模型分析下丘脑体积的纵向改变。

1.基线资料。

共纳入564例ALS患者,137例家族性对照和356例基于人群的对照,人口学及临床特征见表1。本研究中的ALS队列可以代表荷兰的ALS群体,但由于病情严重的患者无法接受MRI检查,因此纳入分析的ALS患者与整体ALS相比病情较轻。
表1. 基线人口学与临床数据。
2.下丘脑体积的组间差异。

下丘脑体积在ALS患者与对照组之间的差异见图1,ALS患者前上亚区(anterior superior subregion,ASS)的体积显著小于对照组(p = 0.013),下丘脑总体积以及其他亚区体积在ALS和对照组间没有差异。下丘脑体积在携带或不携带C9orf72基因变异的ALS患者之间无差异,在携带或不携带C9orf72基因变异的家族性对照之间也未见差异。

图1. 下丘脑体积在ALS患者与对照之间的差异。蓝色区域为前上亚区(anterior superior subregion,ASS),表示在多重校正后在ALS患者中较对照组明显萎缩。

3.下丘脑体积与能量代谢的关联。

如图2A所示,体重减轻与后亚区(posterior subregion P)(p = 0.001)和下结节区(inferior tubular subregion,ITS)(p = 0.006)的体积缩小相关。在有代谢测量指标的ALS患者亚组分析中,发现下丘脑后部体积萎缩与较低的去脂体重(fat-free mass,FFM)(p = 0.026)和较低的静息能量消耗(measured resting energy expenditure,mREE)(p = 0.032)相关。没有发现下丘脑体积与代谢指数之间的相关性。

图2. 下丘脑与体重减轻、认知和行为损害之间的关联。A为诊断时体重下降,B和C为认知损害,D和E为行为改变。

4.下丘脑体积与认知损害的关联。

记忆功能受损与后亚区(posterior subregion P)(p = 0.004)和前下亚区(anterior inferior subregion,AIS)(p = 0.005)的体积萎缩相关(图2B);视功能受损与ASS区(p = 0.044)和AIS区(p = 0.044)的体积萎缩相关(图2C)。没有发现语言、流利度或执行功能障碍与下丘脑体积改变之间的显著关联。
5.下丘脑体积与行为改变的关联。
脱抑制行为与P区(p = 0.003)和AIS区(p = 0.010)的体积萎缩相关;缺乏同情心与AIS区(p = 0.034)的体积萎缩有关(图2D)。没有发现淡漠、刻板行为、饮食行为改变与下丘脑体积变化之间的相关性,没有观察到下丘脑体积与ALS-FTD-Q总分之间的相关性。
6.下丘脑体积与生存时间的关联。

在单因素的Kaplan-Meier 生存分析中,发现下丘脑后部区域体积缩小与生存时间短相关(p = 0.001)(图3)。在Cox分析中,纳入ENCALS 预测模型评分,或校正体重减轻及行为改变后,下丘脑后部区域体积缩小仍显著增加ALS患者的死亡风险。

图3. 根据下丘脑后部体积的中位数分组,绘制ALS患者的Kaplan-Meier 生存曲线。

7. 下丘脑体积的纵向评估。

在ALS患者和对照中分别搜集到313次和209次MRI纵向扫描数据,ALS患者的中位随访时间为7.43(5.06-13.57)个月,对照组的中位随访时间为15.74(12.67-18.80)个月。纵向分析发现,ALS患者的下丘脑后部区域体积缩小速度明显比对照组更快(p = 0.029)(图4)。

图4. ALS患者和对照的下丘脑后部体积纵向变化。

这项涵盖横断面和纵向分析的MRI研究提供了ALS患者下丘脑受累的证据,发现下丘脑萎缩与ALS患者的体重减轻、认知损害、行为改变以及不良预后相关。这些结果有助于我们理解ALS非运动症状的潜在机制,并揭示了以下丘脑功能障碍为靶点的治疗意义。

Michielsen A, van Veenhuijzen K, Janse van Mantgem MR, van Es MA, Veldink JH, van Eijk RPA, van den Berg LH, Westeneng HJ. Association Between Hypothalamic Volume and Metabolism, Cognition, and Behavior in Patients With Amyotrophic Lateral Sclerosis. Neurology. 2024 Jul 23;103(2):e209603. doi: 10.1212/WNL.0000000000209603. Epub 2024 Jun 14. PMID: 38875517.
翻 译:杨天米
文字编辑:程扬帆
排版编辑:吴 英

校 审:商慧芳

商教授团队工作室
本公众号平台面向神经系疾病的患者家属,神经内科专科医生和医学生,由华西医院商慧芳教授团队成员书写推送常见和罕见的神经系统疾病的科普知识介绍,包括帕金森病,ALS,痴呆等。温馨提醒:公众号没有开通挂号、问诊、开药、咨询等私信功能,尽情谅解。
 最新文章