肾盂肉瘤样尿路上皮癌（SUC）是一种罕见的泌尿系统恶性肿瘤，约占所有尿路上皮癌的0.1%–0.3%，其发病率极低，且主要发生在膀胱，肾盂部位的病例更为罕见，全球报道病例仅有20余例。SUC是一种高度侵袭性的肿瘤，具备上皮和间叶成分的混合特征，病程进展迅速，预后极差。由于SUC的病因尚不明确，目前仍缺乏标准的治疗方案。尽管手术切除是主要的治疗手段，但术后复发和远处转移的风险极高，而传统的放疗和化疗效果有限，患者的生存期往往低于两年。近年来，随着免疫检查点抑制剂和靶向治疗的发展，为包括SUC在内的多种恶性肿瘤带来了新的治疗希望。中山大学肿瘤防治中心董军教授团队近日报道了一例老年复发性肾盂SUC女性患者接受特瑞普利单抗联合安罗替尼二线治疗，在第9个治疗周期后就实现了临床完全缓解，无病生存超过两年。该病例发表于《肿瘤学前沿》（Frontiers in Oncology）期刊[1]，为该类罕见恶性肿瘤提供了新的治疗方向。
性别：女性
年龄：64岁
既往史：长期肾结石病史，多次发热和腰痛，接受过多次抗感染治疗
主诉：患者于2021年9月因“发热和腰痛持续一周”入院
2021年9月，患者入院实验室检查示：白细胞计数10.53 × 10^9 cells/L，血红蛋白103 g/L，尿白细胞（2+），尿隐血（2+），尿蛋白（1+），肝肾功能及凝血时间正常，甲胎蛋白1.07 ng/ml。初步诊断为右肾结石伴泌尿道感染。
2021年9月18日，患者接受经皮右肾造瘘术，缓解肾积水和感染；9月26日在全麻下行经皮肾镜碎石术，并对肾盂内可疑肿物进行活检。术后病理结果提示：少量黏膜细胞呈慢性化脓性炎症伴鳞状上皮化生和中度异型增生，不能排除恶性肿瘤可能。与患者沟通后，患者拒绝接受肾盂癌根治术。
2021年10月8日，重复进行了右肾盂碎石术和右肾盂肿瘤活检。术后病理和免疫组化提示：浸润性尿路上皮癌（肉瘤样变）。腹部增强CT显示右肾占位性病变，考虑新生物病变（肾盂癌）可能性，且右肾多发结石（图1A）。
2021年10月22日，患者在全麻下进行了机器人辅助腹腔镜右肾盂癌根治术。
术后病理显示：存在恶性肿瘤，由两种成分组成，以伴鳞状分化的高级别浸润性尿路上皮癌为主，另存在少量梭形细胞肉瘤。肿瘤大小约5cm×4cm×4cm，位于肾盂内。未发现明确的神经侵犯或血管癌栓。免疫组化检查结果提示：癌症特征为CK(+)，Vim(−)，CK20(−)，GATA-3(−)，P63(+) 70%–80%，Ki67(+) 30%–40%；肉瘤成分CK(−)，Vim(+)（弥漫性表达），SMA(−)，S-100(−)，CD34(−)，P63(−)，Ki67(+) 50%；HER-2 (0)，MLH1 (+)，MSH2 (+)，MSH6 (+)，PMS2 (+)；提示错配修复功能良好（pMMR），微卫星稳定型（MSS）。（图2）
手术后半个月，患者发现右腰部原穿刺点附近有肿块，且肿块逐渐增大。后接受胸、腹部CT检查显示：腹壁及腹腔相邻区域多发结节，考虑为肿瘤术后种植转移。肺部无转移灶。
【影像学和病理学资料】
图1 患者接受特瑞普利单抗联合安罗替尼治疗前肾脏CT扫描
(A) 手术前右肾盂肿瘤，外院放置的J型管引流（2021年10月20日）；(B) 第一次术后复发，在引流管手术疤痕处和肝周围可见肿瘤（2021年11月30日）
图2 第一次手术后病理学结果（2021年10月29日）
(A) 免疫组化显示上皮来源成分CK阳性；(B) 免疫组化显示间质来源成分波形蛋白阳性，细胞呈梭形
2021年12月3日，患者接受了右腹壁及腹腔肿瘤切除术。术后病理诊断为梭形细胞肉瘤，肿瘤已侵及真皮层。免疫组化显示CK (−)，Vim (+)，CK20(−)，GATA3(−)，P40(−)，CA9(−)，CD34(−)，P53(−)，Ki67(+)约70%。结合临床病史，患者被诊断为肾盂肉瘤样癌转移。
一线治疗：第二次术后化疗两周期疾病迅速进展
2021年12月15日，经多学科讨论决定，术后给予患者阿霉素联合卡铂辅助治疗，但患者接受了两周期化疗后疾病迅速进展。
二线治疗：特瑞普利单抗联合疗法实现肿瘤完全缓解
2022年1月27日开始，由于缺乏标准治疗方案，经讨论后决定给予患者特瑞普利单抗（240 mg，D1）+ 安罗替尼（12 mg，D1–14）免疫靶向联合治疗，每三周为一个疗程。
2022年3月29日，治疗3周期后，腹部影像学（MRI）检查显示，腹壁、肝周及腹盆腔内大部分病灶已消失。患者腹部不适症状明显缓解。
2022年6月1日，治疗6周期后，影像学检查显示，腹腔及盆腔内肿瘤基本消失。
2022年8月2日，治疗9周期后，影像学显示未见明显肿瘤病灶，患者达到临床治愈状态。
2024年5月8日，两年后随访MRI检查显示无肿瘤复发迹象，患者至今保持无病生存超过两年，患者停止药物治疗，定期随访中。
【影像学资料】
图3 特瑞普利单抗联合安罗替尼治疗前后的肾脏MRI T2图像（轴面）
(A) 第二次手术后复发，肿瘤位于肝、腹腔和腹壁，已融合成一片（2022年1月25日）；(B) 33个周期的靶向免疫治疗后，肝、腹腔和腹壁的大部分肿瘤消失（2022年3月29日）；(C)6个周期的靶向免疫治疗后，肝、腹腔和腹壁的肿瘤基本消失（2022年6月1日）；(D) 9个周期的靶向免疫治疗后，肝、腹腔和腹壁的肿瘤基本消失（2022年8月2日）；(E) 12个周期的靶向免疫治疗后（2022年10月12日）；(F) 14个周期的靶向免疫治疗后（2022年12月7日）； (G) 16个周期的靶向免疫治疗后（2023年2月14日）；(H) 19个周期的靶向免疫治疗后（2023年5月10日）；(I) 2023年12月14日的肾脏MRI图像
治疗期间，患者主要经历的不良反应为2级手足综合征、2级高血压和甲状腺功能轻度下降（FT3和FT4水平下降）。考虑手足综合征和高血压是安罗替尼的常见副反应，而甲状腺功能改变可能是特瑞普利单抗引起的免疫相关性甲状腺功能减退。经过3周期的药物治疗后，将安罗替尼的剂量适当减至10 mg/天，同时给予合成甲状腺素补充。随后，患者不良反应得到缓解，血压也恢复到了正常水平。
SUC的临床表现缺乏特异性，主要症状如无痛性血尿、腰痛等与其他尿路上皮癌类似，且影像学表现不典型，容易误诊。此外，由于肉瘤成分多位于肿瘤深层，活检可能无法获得充分的组织，增加了误诊风险。本案例中，患者伴有长年反复肾结石和感染，掩盖了肿瘤症状，延误了明确诊断。组织病理学检查和免疫组化分析是SUC诊断金标准，根治性手术可以获得足够的标本以明确诊断。由于肾盂SUC具有高度侵袭性，术后常伴有快速复发和远处转移。对于复发性肾盂SUC，目前尚无标准治疗方案，传统的放化疗对SUC疗效有限。该患者在首次手术后不到一个月便发生肿瘤复发，并迅速扩散至腹壁及腹腔，显示了SUC的高复发性和化疗耐药性。
近年来，靶向治疗和免疫治疗在肉瘤样肾细胞癌的治疗中表现出较大潜力，尤其在术后辅助治疗中。相关研究表明，SUC细胞可能存在上皮-间质转化（EMT），这是肿瘤侵袭和转移的重要机制。此外，SUC与PD-L1的过表达有关，而PD-L1过表达与CD8+T细胞浸润密切相关，免疫检查点抑制剂的应用可能通过抑制EMT并增强T细胞的抗肿瘤作用，进一步提高疗效。本案例的患者在接受特瑞普利单抗联合安罗替尼治疗后，肿瘤迅速消退，显示了该联合疗法的有效性。
该案例首次报告了特瑞普利单抗联合安罗替尼在治疗复发性肾盂SUC中取得突破性疗效，这一成功案例为今后此类罕见且恶性肿瘤的治疗提供了新的临床思路，尽管是单病例报道，但为进一步研究“免疫+靶向“联合治疗开辟了方向。
Hu X, Deng L, Pan Y, Zhang G, et al. Case report: Toripalimab plus anlotinib in postoperative recurrent renal pelvic sarcomatoid urothelial carcinoma. Front Oncol. 2024 Sep 25;14:1397855.
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