近期，由中国医学科学院北京协和医院向阳教授、彭澎教授团队牵头开展的一项特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗及化疗治疗难治性复发/转移性（R/M）宫颈癌的II期临床研究最新数据在国际著名期刊《妇科肿瘤学杂志》（Journal of Gynecologic Oncology）上发表[1]，有望开辟中国R/M宫颈癌一线治疗新局面。研究结果显示，客观缓解率（ORR）达83.3%，疾病控制率（DCR）达95.8%，中位无进展生存期（PFS）为22.6个月，且安全性良好，为R/M宫颈癌患者带来潜在治疗新选择。此前，该研究初步数据入选2023年美国妇科肿瘤协会（SGO）年会LBA口头报告（点击链接查看），引发国际学者广泛关注和讨论。此次全文发表在国际期刊上，进一步丰富了特瑞普利单抗在肿瘤治疗领域的循证医学证据。
中国医学科学院北京协和医院彭澎教授和向阳教授为本文的共同通讯作者，中国医学科学院北京协和医院何泳蓝教授、李琛博士以及沧州市中心医院刘世凯教授为本文的共同第一作者。
研究背景
宫颈癌是全球女性第四大常见癌症，也是女性癌症相关死亡第四大原因。R/M宫颈癌患者预后较差，5年生存率仅约17%。随着靶向治疗和免疫治疗的发展，抗血管生成药物联合免疫检查点抑制剂（ICIs）已成为当前治疗晚期宫颈癌的一种有前景的治疗方案。但国内仍以化疗+/-贝伐珠单抗作为晚期宫颈癌标准一线治疗方案，疗效有限，尚无免疫联合疗法获批。本研究旨在探索抗PD-1单抗特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗和铂类化疗一线治疗难治性、R/M宫颈癌的临床疗效和安全性，以期为R/M宫颈癌患者提供一种治疗新选择。
研究设计
该研究是一项单臂、开放标签、II期临床研究（NCT04973904），纳入既往未接受过系统治疗、经病理或临床证实为难治性、R/M宫颈癌患者，且美国东部肿瘤协作组（ECOG）体力状况（PS）评分为0-1分。入组患者接受特瑞普利单抗（240mg，D1，Q3W）、联合贝伐珠单抗（7.5mg/kg，D1，Q3W）和含铂化疗（紫杉醇175mg/m2+顺铂50mg/m2或卡铂AUC=5，D1，Q3W）治疗，共6个周期。6个周期后，未疾病进展（PD）的患者接受特瑞普利单抗+贝伐珠单抗维持治疗，直至PD、出现不可耐受的毒性或治疗满12个月。主要终点为根据RECIST v1.1评估的ORR，次要终点包括疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）、PFS、总生存期（OS）和安全性。
研究结果
患者入组情况及基线特征：
自2021年11月12日至2022年12月23日，研究共入组24例患者，所有患者接受治疗并纳入最终分析。患者中位年龄为55岁。其中，19例（79.2%）患者为鳞状细胞癌，5例（20.8%）患者为腺癌。此外，10例（41.7%）患者为远处转移，6例（25%）患者为局部复发，8例（33.3%）患者出现局部复发加远处转移。
抗肿瘤活性理想：ORR达83.3%，DCR为95.8%
24例患者中，ORR达83.3%（95%CI：62.6-95.3），与既往相关同类研究的ORR相当。其中9例患者（37.5%）实现完全缓解（CR），11例（45.8%）实现部分缓解（PR），3例疾病稳定（SD），DCR为95.8%（95%CI：78.9-99.9）（表1，图1）。
表1 研究者根据RECIST v1.1评估的最佳总体疗效
图1. 1例锁骨上淋巴结转移和盆腔复发患者实现CR的代表性影像学图像
（A.左图为治疗前盆腔复发病灶，右图为治疗后病灶消失；B.左图为治疗前锁骨上淋巴结肿大，右图为治疗后淋巴结正常）
20例达到CR或PR患者的中位至缓解时间为1.5个月。中位DoR尚未达到（图2）。
图2. 最终分析中所有患者的Swimmer图
生存获益显著：中位PFS达22.6个月，中位OS未达到
截至2023年12月26日，12例（50%）患者发生PD或死亡。中位PFS为22.6个月（95%CI：10.4-34.7个月）（图3左），远优于既往相关同类研究的PFS。中位OS未达到（图3右）。
图3. PFS（左）和OS（右）的Kaplan-Meier曲线
亚组分析再揭示：不同病理亚型的患者均可实现获益
亚组分析显示，鳞状细胞癌和腺癌组患者的中位PFS无显著差异，分别为22.6个月（95%CI：12.7-31.4个月）和13.3个月（95%CI：7.0-19.5个月）（p=0.591）（图4）。此外，腺癌组的ORR为80%，DCR为100%。
安全性可控：未发现新的安全信号
22例（91.7%）患者发生了至少一种治疗相关不良事件（TRAE），且TRAE主要发生在给药初始阶段。14例（54.2%）患者发生≥3级TRAE，其中10例（41.7%）为中性粒细胞减少症、4例为（16.7%）为白细胞减少症。13例（54.2%）患者出现免疫相关不良事件（irAE），但均为1-2级。未发生与特瑞普利单抗有关的死亡事件。
研究结论
该研究表明，特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗及铂类化疗作为一线治疗在难治性R/M宫颈癌患者中展现出令人惊喜的抗肿瘤活性和良好耐受性，且不论患者病理类型为鳞状细胞癌或腺癌均可实现生存获益，进一步揭示了ICIs在R/M患者中的临床应用价值，强调了对于宫颈癌患者一旦初始发生复发或转移即尽早使用ICIs、贝伐珠单抗及化疗联合疗法的重要性。
Li C, Liu S, He Y, et al. Toripalimab combined with bevacizumab plus chemotherapy as first-line treatment for refractory recurrent or metastatic cervical cancer: a single-arm, open-label, phase II study (JS001-ISS-CO214)[J]. Journal of Gynecologic Oncology, 2024, 36.
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