近期，由中国人民解放军总医院张旭院士、马鑫教授及顾良友教授团队牵头开展的特瑞普利单抗联合阿昔替尼新辅助治疗肾癌伴下腔静脉癌栓的II期NEOTAX研究结果正式发表在国际顶级期刊Nature子刊——《信号转导与靶向治疗》（Signal Transduction and Targeted Therapy，STTT）（IF=40.8）期刊上[1]，为靶免联合方案新辅助治疗肾癌又添坚实循证依据。
NEOTAX研究是国内首个以静脉癌栓降级为目标的临床研究，结果显示，特瑞普利单抗联合阿昔替尼新辅助治疗透明细胞肾细胞癌（RCC）伴下腔静脉癌栓患者，实现了高达44.0%的癌栓降级率，有效缩小手术范围、降低手术难度，减少围手术期风险，提高了手术成功率，为患者带来更好生存预后。此前，该研究结果入选2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会（点击查看详细内容），引发国内外学者广泛关注和讨论。
张旭院士、马鑫教授及王保军教授为本文的共同通讯作者。顾良友教授、黄庆波教授、彭程和梁启杨为共同第一作者。
研究背景
静脉系统侵犯是局部晚期RCC的临床特点之一，4~15%的肾癌患者伴肾静脉或下腔静脉（IVC）癌栓（TT），生存预后较差。对于局限性肾癌癌栓患者，肾根治性切除联合癌栓取出术是首选的治疗方式，但手术操作复杂，围手术期并发症和死亡率较高。术前进行新辅助治疗以降低下腔静脉癌栓（IVC-TT）高度和分级，对于减少围手术期风险具有重要意义。既往相关研究显示，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）新辅助治疗虽然可有效降低癌栓级别但疗效有限，仅30%的患者实现了TT降级，亟待进一步探索治疗新方案。
特瑞普利单抗RENOTORCH研究作为国内首个晚期肾癌免疫治疗的关键III期临床研究，填补了国内晚期RCC一线免疫治疗空白。相较于舒尼替尼单药治疗，特瑞普利单抗联合阿昔替尼治疗将中位无进展生存期延长了近一倍（18.0 vs. 9.8个月），显著降低35%的疾病进展或死亡风险（HR=0.65，P=0.0028），证实了免靶联合疗法治疗RCC的强劲实力。本项Ⅱ期研究（NEOTAX）旨在评估特瑞普利单抗联合阿昔替尼新辅助治疗RCC伴IVC-TT患者的疗效和安全性。
研究设计
NEOTAX研究是一项单臂、开放标签、Ⅱ期临床研究（ChiCTR2000030405），纳入伴Ⅱ-Ⅳ级IVC-TT、拟行根治性肾切除术联合下腔静脉癌栓取出术的透明细胞RCC患者（临床分期：cT3b/c，cN0/1，cM0/1），术前接受特瑞普利单抗（240mg，iv，Q3w）联合阿昔替尼（5mg，BID）治疗4周期，治疗完成后6周内进行手术切除（图1）。主要研究终点为IVC-TT降级率，次要终点包括手术策略和癌栓高度变化百分比、缓解率、手术并发症发生率、无进展生存期（PFS）、安全性以及生物标志物分析。
图1 研究设计
研究结果
自2020年3月至2023年10月，研究共入组29例患者，其中25例患者接受治疗并纳入分析。中位年龄为58岁，76%的患者为男性，40%的患者伴有淋巴结转移，25%的患者伴有远处转移。分别有9例（36.0%）、7例（28.0%）、9例（36.0%）患者的癌栓Mayo分级为II、III、IV级。
25例患者接受特瑞普利单抗联合阿昔替尼治疗12周后，44.0%（11/25）的患者实现癌栓降级（2例患者由Ⅳ级降至Ⅲ级，1例由Ⅳ级降至Ⅱ级，1例由Ⅳ级降至Ⅰ级，5例由Ⅲ级降至Ⅱ级，2例由Ⅱ级降至Ⅰ级），新辅助治疗可显著降低癌栓患者Mayo级别（P=0.003）（图2A）。24例（96.0%）患者的癌栓高度有不同程度的减少（范围：5-79%），癌栓高度变化的中位数为-2.3cm（范围：-7.1-1.1cm）（图2B）。
根据RECIST标准评估的最佳总体疗效中，40.0%（10/25）的患者达到部分缓解（PR），60.0%（15/25）的患者疾病稳定（SD）。新辅助治疗12周后，25例患者中有11例（44.0%）患者在IVC-TT中达到PR（癌栓高度缩小>30%）。
图2（A）II-IV级癌栓患者数量及其治疗前后的变化；（B）癌栓高度最佳变化的瀑布图
21例患者顺利完成了手术（根治性肾切除术合并下腔静脉癌栓切除术），其中13例（61.9%）患者因癌栓高度降低而调整了手术策略，简化了手术过程。术后并发症发生率为57.1%（12/21），最常见的轻微并发症是一过性肾功能不全和术后需要输血。
表1 围手术期结局
中位随访时间为23.3个月，中位PFS为25.3个月（95%CI：17.0-NE）。9例（36.0%）患者出现肿瘤进展（肿瘤复发、新转移灶出现、原转移灶进展），其中7例在术后进展，1年和2年的PFS率分别为89.1%和54.8%（图3）。
图3. 长期随访（左）和PFS生存曲线（右）
纳入13例患者的术前原发性肿瘤穿刺样本进行多重免疫荧光分析，结果显示，无应答者的活检样本中细胞毒性T细胞浸润增加（主要为PD-1阳性），与免疫抑制性肿瘤微环境的形成相关。应答者的活检样本中辅助性T细胞水平较低，但调节性T细胞水平保持不变。因此术前评估肿瘤穿刺标本中T细胞毒性PD-1/+细胞水平可能作为治疗反应的潜在预测指标（图4）。
图4. 多重免疫荧光活检样本的细胞组成差异
此外，TT手术样本的单细胞转录组测序（scRNA-seq）分析结果发现，无应答者表现出CD8T_01_GZMK_CXCR4亚群T细胞显著增加，而其他亚群无变化（图5）。既往研究报道CD8+GZMK+具有最高的细胞毒性评分和最低的耗竭评分，与联合治疗的良好应答相关。综上分析，术前和术后样本中的T细胞亚群与RCC伴癌栓患者的新辅助治疗疗效可能相关。
图5. scRNA-seq分析应答(R)和无应答(NR)患者治疗后TT样本的细胞组成差异
安全性方面，所有患者发生了治疗相关不良事件（TRAE），且大多为1-2级，7例（28.0%）患者发生3级TRAE，主要为高血压（8.0%）和蛋白尿（8.0%），未出现任何4级或5级TRAE。未发生因TRAE导致手术延迟。
研究结论
NEOTAX研究首次证明了特瑞普利单抗联合阿昔替尼新辅助治疗可显著降低相当一部分肾癌伴静脉癌栓患者的癌栓分级，从而缩小手术范围，且安全性良好，未发生因TRAE导致的手术延迟事件，为靶免联合方案新辅助治疗肾癌伴静脉癌栓提供了研究证据。此外，免疫细胞相关生物标志物的发现对指导新辅助治疗策略具有重要意义，本研究对肿瘤及癌栓微环境分析发现，术前和术后样本中的T细胞亚群可能与RCC-TT患者新辅助治疗的疗效相关。
参考文献：
Gu L, Peng C, Liang Q, et al. Neoadjuvant toripalimab plus axitinib for clear cell renal cell carcinoma with inferior vena cava tumor thrombus: NEOTAX, a phase 2 study. Signal Transduct Target Ther. 2024 Oct 4;9(1):264.
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