郭晔教授：复发/转移性SCCHN靶免联合治疗的探索与未来发展趋势

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请您分享一下CT37研究设计的背景、初衷以及研究内容？        

郭晔 教授

同济大学附属东方医院

CT37研究的设计主要是基于当前R/M SCCHN的治疗现状。2020年3月，基于CHANGE 2研究西妥昔单抗联合化疗获批用于一线治疗R/M SCCHN1，并在2021年被纳入国家基本医疗保险目录。

此后，2020年12月，基于KEYNOTE-048研究2，帕博利珠单抗单药也获批用于R/M SCCHN的一线治疗。然而，这个研究并没有纳入中国患者，获批的适应证也仅是针对CPS≥20的人群。

虽然目前这两个方案在临床中已得到了广泛应用，但仍存在一些未被满足的需求，特别是在免疫治疗方面。R/M SCCHN患者对免疫单药治疗的缩瘤效果和局部控制不尽如人意，免疫+化疗联合治疗方案中化疗耐受性较差。很多患者在既往联合放疗阶段，辅助治疗阶段接受过多个疗程的含铂类的方案，患者对于铂类化疗的耐受性是比较差。对于不能耐受铂类化疗的患者，仍需更优的治疗方案。我们设计CT37研究的初衷就是想要探索将免疫治疗和抗EGFR靶向治疗这两种对SCCHN强效的治疗手段联合起来的可能性。当然，这一探索也是基于国外同类研究已取得的成果。有研究表明，靶向治疗联合免疫治疗可以发挥协同增效作用，通过逆转免疫抑制的微环境来增强免疫治疗的疗效，且西妥昔单抗缩瘤效果好、不良反应可控且具有广泛临床实践经验。也有研究提示西妥昔单抗联合帕博利珠单抗/纳武利尤单抗等PD-1单抗获得较好疗效。然而，西妥昔单抗联合抗PD-1特瑞普利单抗在中国人群中的探索尚为空白。

因此，CT37研究就是在这样的背景下应运而生。这是一项开放标签、多中心的Ib/II期临床试验（NCT04856631），旨在探索特瑞普利单抗联合西妥昔单抗在R/M SCCHN患者中的安全性和有效性，研究主要设计了两个队列，队列A针对铂治疗失败的二线患者，队列B主要针对既往未经治疗的PD-L1阳性患者3,4。

请您详细解读CT37研究的结果？两次结果的公布对临床实践有哪些潜在影响？

郭晔 教授

同济大学附属东方医院

CT37是一个双队列、全国多中心的临床研究，队列A的研究结果在2023年SITC大会上进行了公布3。队列A针对铂类治疗失败的患者，截至2023年4月14日共纳入45例患者，既包括一线铂类治疗复发转移的患者，也包括局晚期含铂类多模式治疗6个月内进展的患者。研究结果显示，经独立评审委员会（IRC）评估确认的客观缓解率（ORR）高达60%（95% CI：44.3%-74.3%），疾病控制率 (DCR) 为80%（95% CI：65.4%-90.4%），中位无进展生存期（PFS）和中位总生存期（OS）分别为9.9个月和15.4个月。这些结果提示对于以往没有接受过免疫检查点抑制剂（ICI）和抗EGFR靶向药物治疗的R/M SCCHN患者，特瑞普利单抗联合西妥昔单抗是一个非常好的挽救治疗策略，而且是去化疗方案的选择。

在队列A获得成功的基础上，我们马上又开展了队列B的研究，研究结果在2024年ESMO年会上进行了公布4。队列B与队列A最大的差别，是选择了无铂类暴露的患者，或者是多模式治疗含铂类方案6个月以上进展的患者，也就是说我们通常临床上认为是铂类敏感的患者。队列B纳入的患者均为 PD-L1 CPS≥1的患者，截至2024年5月16日，共入组43例患者，其中41.9%的患者PD-L1 CPS≥20，中位的随访时间为14个月。研究结果显示，研究者评估的ORR为41.9%(95% CI: 27.0%-57.9%)，大部分患者获得了疾病稳定（SD），中位PFS为8.2个月(95% CI: 4.2-16.8)，中位OS虽然数据还不成熟，但已经达到了18.1个月。虽然队列A看上去ORR比队列B要高一些，但从初治患者来看，队列B的中位OS与队列A相比有延长的趋势。

此外，在安全性方面，与免疫联合化疗相比，免疫联合西妥昔单抗的毒副作用包括Ⅲ/Ⅳ级不良事件都是明显降低的。尽管西妥昔单抗本身也具有一些特征性的不良反应，包括痤疮样的皮疹、甲沟炎以及一定比例的电解质紊乱等，但整体副作用是比较轻微的。更重要的是，联合西妥昔单抗并不会增加患者免疫治疗不良反应的发生。

尽管样本量有限，但研究结果已初步证明靶免联合治疗无论在铂难治患者还是在初治患者队列中，都显示出非常好的抗肿瘤效果，且安全性良好。基于该研究A队列结果，2024年CSCO头颈肿瘤诊疗指南推荐特瑞普利单抗联合西妥昔单抗后线治疗铂难治R/M SCCHN患者（Ⅲ级专家推荐，2A类证据）。随着B队列结果的公布，进一步补充了ICI联合西妥昔单抗的去化疗方案在RM SCCHN一线治疗的证据。

基于当前的临床实践和科研进展，您如何评价靶免联合治疗所取得的研究成果及其未来的发展趋势？

郭晔 教授

同济大学附属东方医院

目前对于复发转移或者晚期的实体瘤，虽然免疫联合化疗已经成为多个癌种的一线治疗方案，但由于化疗的不良反应较大，现在很多研究探索免疫药物和靶向药物的联合。

第一，免疫药物联合抗EGFR单抗的探索较多。SCCHN本身就是EGFR表达最强烈的瘤种之一，而且越来越多的研究已经证明抑制EGFR通路在抗肿瘤治疗中处于非常重要的地位。目前，多项抗PD-1/PD-L1单抗联合EGFR单抗治疗R/M SCCHN的II期研究已显示出良好疗效，比如帕博利珠单抗或者纳武利尤单抗联合西妥昔单抗，同样获得了比较高的抗肿瘤活性以及非常好的安全性，跟我们的CT37研究结果类似5,6。未来的探索可尝试把靶免联合治疗与免疫单药治疗做III期头对头的对比，在改善免疫单药有效率的同时也能避免免疫联合化疗所带来的一系列不良反应。

第二，免疫药物联合抗血管生成药物的治疗方案也在探索中。目前，免疫治疗联合抗血管生成药物在肝癌、肾癌中已经获得了成功，很大程度上就归功于抗血管生成药物的独特作用。这类药物不仅直接对肿瘤有一定的抑制效果，而且近年来的研究也进一步揭示，通过抗血管生成策略，能够有效改善肿瘤的微环境，为免疫治疗创造更为有利的条件，进而显著提升免疫治疗的疗效。但是，抗血管生成药物也会存在一些不同程度的不良反应，包括高血压、蛋白尿、出血以及血栓风险增加等。在头颈鳞癌中，免疫药物联合抗血管的LEAP 010研究（NCT04199104）未改善患者总生存，该旨在评估帕博利珠单抗联合仑伐替尼与帕博利珠单抗单药一线治疗PD-L1阳性的R/M SCCHN患者的疗效。结果显示，虽然联合治疗在PFS（6.2个月 vs 2.8个月；HR=0.64，95% CI：0.50-0.81；P=0.0001040）和ORR（46.1% vs 25.4%；95% CI：10.5-29.6，P=0.0000251）方面显示出统计学上显著的改善，但在OS（15.0个月 vs 17.9个月；HR=1.15，95% CI：0.91-1.45；P=0.882）方面并未显示出显著差异，且毒副反应有所增加，甚至由于一些毒副反应导致患者停止了两种药物的联合治疗。在其他一些鳞癌的研究（包括头颈鳞癌、非小细胞肺的鳞癌，以及食管鳞癌）中也提示，抗血管生成药物的加入可能会引起比较高的出血风险，特别是相对于腺癌。因此，未来在抗血管生成和免疫治疗的联合中，需要更多的考虑药物的靶点分布、剂量是否降低以及不良反应的管理等因素。

第三，未来靶向与免疫联合治疗的一个重要方向是与新型靶向药物的结合，尤其是当前备受瞩目的抗体偶联药物（ADC）。ADC药物通过抗体搭载细胞毒药物，能够特异性地识别并结合肿瘤表面的抗原，然后在肿瘤细胞内精准释放其携带的高效细胞毒药物，这一过程形象地被称为“靶向化疗”。理论上，ADC药物结合了靶向治疗的高特异性和化疗药物的强大杀伤力，具有独特的优势。近年来，多项研究正在探索ADC药物与免疫治疗的联合应用。例如，在泌尿上皮肿瘤的一线治疗中，针对Nectin-4的ADC药物维恩妥尤单抗与帕博利珠单抗的联合治疗，已获批成为复发转移尿路上皮癌的一线标准治疗9。类似地，多种ADC药物与其他免疫治疗药物的联合治疗也在不同肿瘤、不同治疗阶段中进行探索。

在SCCHN中，一些新型的ADC药物已显示出较好的抗肿瘤活性，特别是靶向EGFR的ADC药物MRG003，在Ⅱ期MRG003-005研究（NCT05126719）10中已显示出较高的挽救治疗活性，并且正在二三线治疗中开展头对头Ⅲ期MRG003-010研究（NCT05751512）。由于SCCHN患者通常对化疗的耐受性较差，ADC药物的特异性抗原结合和细胞内杀伤特性，可能更适合R/M SCCHN患者。抗EGFR ADC和免疫治疗也在一线复发转移的头颈部鳞癌，也包括鼻咽癌中正在进行初步的探索，期待这一类ADC联合免疫治疗的新型靶免联合，在SCCHN的一线治疗中，像泌尿上皮癌一样获得成功。

未来，希望通过开展更多的临床研究，以期进一步改善R/M SCCHN患者的整体治疗效果。