全新开拓 全面获益 │ 樊嘉院士、梁军教授、沈锋教授：HEPATORCH研究亮相2024CSCO，开启肝癌免疫治疗新篇章

中国是肝癌大国，发病率和死亡率都高居前列。国内外在肝癌诊疗上均有突破。樊嘉院士，能否结合您肝癌治疗规范化和精准化的丰富经验，谈一谈肝癌的转化治疗存在哪些问题？针对这些问题有哪些正在进行的研究及成果？

樊嘉 院士

复旦大学附属中山医院

原发性肝癌是我国第4大常见恶性肿瘤，死亡率居第2位¹，预计到2025年，新发病例将达46万例/年²。我国肝癌多以HBV相关肝病为背景，特点为肿瘤低分化、进展快、预后不良³。面对如此庞大的发病人群，尤其需要标准和规范指导肝癌的诊断和治疗选择。

在全国权威专家团指导下、协会及社会团体的共同支持下，建立了中国肝癌“规范联盟”(CNLC)，开启了全国范围的“中国肝癌规范行动“，旨在为中国肝癌患者提供从预防、诊断、治疗到康复的全流程规范化诊疗攻略。截至 2023年3月共计组织了300余场会议，覆盖340多个城市，有400多个MDT 团队，4000余讲者参与，超过 330w听众在规范的平台上进行了交流学习及分享。在提高中国肝癌诊疗规范化水平方面产生了重要影响。

对于外科学不可切除的，CNLC Ⅱb期、Ⅲa期的肝癌病人，建议采用多模式、高强度的治疗策略，以达到转化治疗的效果。系统治疗和局部治疗包括TACE、HAIC等等，使病人转化率进一步提高到46%到50%⁴，也证实了免疫联合局部治疗对于中晚期肝癌的转化治疗有极高的价值和意义。对于外科学可切除，但具有高危复发因素的患者，术前新辅助治疗可通过消灭不可见微小病灶或增加手术切缘从而降低术后复发率。

转化治疗成功后是否行手术切除是目前亟待解决的问题。由本人担任主要研究者(leading PI)的TALENTop研究，是评估肝细胞癌(HCC)合并大血管侵犯在“T+A”治疗后，行手术切除的有效性和安全性。目前在已入组完成药物诱导期治疗的患者中，36.3%患者被评价为适合R0切除并接受后续随机化入组治疗⁴，期待更多III期转化治疗研究的创新进展，提供更完整的循证依据，提高患者长生存目标。

在本次CSCO学术年会上，多项由中国学者领衔和参与的研究结果揭露，奠定中国在全球肝癌防治中的重要地位。您作为消化道肿瘤的资深专家及CSCO的领军人物，本次CSCO学术平台将为我国肝癌临床诊疗发展带来哪些新思路？

梁军 教授

北京大学肿瘤医院

在我国，肝癌无论是在发病率和死亡率等方面，都是一个极为重要的难题。近年来，在肝癌药物研发上取得了巨大的进步，这无疑给肝癌的治疗带来了利好消息。过去，外科治疗在肝癌治疗过程中占据主导地位，然而仅依靠局部治疗存在一定瓶颈，药物治疗为我们带来了很好的解决思路。

不管是在国家卫健委指导下，还是在CSCO平台上，我们都已经有了针对肝癌治疗的规范方案。尤其是在CSCO平台，由秦叔逵教授牵头开展了众多重要的临床试验，这些试验从国内延伸到国际，开启了我国肝癌治疗领域的一系列研究征程，实现了从过去的跟跑状态到如今领跑状态的转变。同时，樊嘉院士、沈锋教授以及秦叔逵教授带领众多研究者开展了很多出色的研究，涵盖晚期临床研究、辅助治疗、新辅助治疗等方面。像化疗、靶向治疗、免疫治疗以及“双免”治疗等，都极大地提升了肝癌的治疗疗效，显著延长了患者生存期等，开拓了中国肝癌治疗的新模式。

近期，樊嘉院士和秦叔逵教授牵头开展了一项联合化疗、靶向和免疫的DUBHE-H-308研究⁵。目前，该研究结果中的疗效评估都刷新了以往记录。我们期待樊院士和秦叔逵教授带领我们开展更多Ⅲ期临床试验，使我国的肝癌患者从中获益。

沈教授，您在肝胆外科领域深耕多年，见证了晚期肝癌及肝癌围手术期治疗方式的诸多创新与突破。请结合您在肝癌精准化和个体化诊疗的研究成果，谈一谈对肝癌患者诊治的意义和价值?

沈锋 教授

海军军医大学第三附属医院

（上海东方肝胆外科医院）

肝癌治疗在外科围手术期处理方面进步非常大。首先，在术前病人评估环节，突破了以往的分期模式，采用更为有效的预测手段对患者进行更好的评估。再者，外科技术也普遍得到提升，从而保障了患者的安全。众所周知，如果出现严重并发症，患者复发几率增加。这将导致外科学预后不佳，肿瘤学的预后也会受影响。此外，在术后针对肝癌复发的监测、预防和治疗这三方面的进展也比较迅速。不过其中仍然存在一些问题，新辅助治疗与辅助治疗，其有效的方案也有待研究。

值此CSCO年会之际，由樊嘉院士牵头的特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗(TB方案)对比索拉非尼晚期肝癌一线治疗III期HEPATORCH研究数据最终披露，期望未来TB方案能够成为一种辅助治疗甚至新辅助的治疗方案。未来，希望能与樊院士一同深入探究TB联合方案，期待在辅助治疗和新辅助治疗方面作出更为卓越的贡献。

个体化治疗，特别是局部与早期的个性化治疗具有至关重要的意义。国内诸多专家开展了个体化模型相关研究，这些研究在患者分层及治疗方案抉择方面均发挥了良好的作用。由樊院士与贺福初院士领衔的组学研究，不仅包含预后组学分型，还涉及与免疫治疗、靶向治疗等治疗手段相关的分子分型，此研究对推动肿瘤早期局部治疗的进展具有积极意义。相信在不远的将来会取得重大突破。

本次 CSCO 大会多项肝癌领域关键研究取得突破成果，免疫联合靶向治疗已成为诊疗基石和热点。HEPATORCH研究数据的揭露，为TB方案（特瑞普利单抗+贝伐珠单抗）提供完整的循证依据。樊嘉院士，您作为该研究的 Leading Pl，请介绍开展此项研究的背景和考量，并解读此项研究的数据结果。

樊嘉 院士

复旦大学附属中山医院

既往多项晚期肝癌一线免疫联合抗血管生成治疗探索研究均取得积极结果，如IMbrave150 研究阿替利珠单抗+贝伐珠单抗 mPFS为6.9个月，mOS 为19.2个月⁶；ORIENT-32 研究中信迪利单抗+贝伐珠单抗类似物mPFS为4.6个月，mOS 未报道⁶；关键 II 期CT34研究，特瑞普利单抗+贝伐珠单抗 ORR 为31.5%，mPFS 为8.5个月，12个月及24个月OS率分别为77.3%和63.5%⁷，临床探索取得良好的结果，从而考虑启动 III期HEPATORCH研究扩大探索，期待为更多肝癌患者寻找到更好的一线治疗方案。

HEPATORCH研究是一项多中心、随机、开放、阳性药对照的 III期临床研究，结果显示，mPFS达5.8个月, mOS达20.0个月，ORR达25.3%，全面验证TB方案用于晚期肝癌一线治疗的有效性与安全性。HEPATORCH研究成果不仅为晚期肝癌患者提供了TB方案这一新的治疗选择，也为免疫联合抗血管生成治疗提供了强有力的循证依据。

并非所有免疫治疗药物都能为肝癌患者带来全面获益。在HEPATORCH研究成功的背后，能否请梁军教授介绍一下特瑞普利单抗的作用机制及其独特之处？结合您在靶免联合方案临床诊疗的经验，如何进一步挖掘其药物价值，推动肝癌靶免联合方案的发展。

梁军 教授

北京大学肿瘤医院

如今晚期肝癌的一线治疗是以免疫治疗为主，但并非所有病人都能够获益。樊院士牵头的HEPATORCH研究取得非常好的阳性结果，其背后有很多原因。“靶免联合”方案，如IMbrave150研究、HEPATORCH研究等免疫联合TKI的研究，其作用机制与研究的成功与否息息相关。

综合来看，特瑞普利单抗的作用特点主要体现在两大方面：其一，强劲阻断——更高的亲和力结合PD-1，可阻断PD-1/PD-L1通路，提高抗肿瘤疗效；其二，强效内吞——强力介导PD-1内吞，降低PD-1膜表面表达，无论PD-L1如何动态变化，PD-1内吞使PD-L1/PD-1通路均能被阻断，并通过内吞、解除T细胞抗肿瘤免疫抑制，使肿瘤持久缓解。

晚期肝癌治疗中，靶向治疗药物早已成为基础方案，“靶免联合”治疗模式仍在不断探索中。根据REFLECT⁸研究结果，仑伐替尼已成为晚期肝癌一线治疗应用最广泛的药物之一，其与免疫联合方案一直是探索的热点。全球备受关注的III期LEAP-002研究结果显示⁹，帕博利珠单抗联合仑伐替尼未取得显著临床获益。因此，我们不禁思索“可乐组合“未能在肝癌取得成功，是免疫与TKI类药物组合药物机制问题？还是单纯的药物组合问题？此外，免疫和TKI类药物的结构、分子大小也是需要考虑的问题。

我们还需要思考，在精准治疗的今天，我们如何为病人选择方案、优化方案？这值得我们长期摸索。最近这几年的研究层出不穷，如HIMALAYA研究的“雷管组合”（替西木单抗联合度伐利尤单抗）、CheckMate-9DW研究等，希望能为肝癌领域免疫联合TKI类药物治疗组合的探索提供更多数据。

免疫治疗已成为晚期一线肝癌患者的标准治疗模式，探索适合中国肝癌患者的高性价比、高生存获益的治疗方案是临床中重要的课题。沈锋教授，结合您丰富的肝癌诊疗经验，请谈一谈如如何选择免疫治疗方案？

沈锋 教授

海军军医大学第三附属医院

（上海东方肝胆外科医院）

近年来，肝癌免疫治疗领域发展迅速，“雷管”方案、纳武利尤单抗联合伊匹木单抗等国际多中心的研究都取得了阳性结果，奠定了当前肝癌免疫治疗的基础。

在此情况下，药物的可及性和病人的经济承受能力是需要共同关注的问题。最近国内的免疫治疗研究发展迅速。由樊嘉院士牵头的HEPATORCH研究在本次CSCO学术年会崭露头角，mPFS达5.8个月, mOS达20.0个月，ORR达25.3%，三个方面都取得了非常好的结果，同时副作用也是可以接受的，安全性良好，未发现新的安全信号。所以，对中国患者而言，TB方案是性价比更高的治疗方案。

中国肝癌治疗领域历经不断探索与突破，已取得了丰硕的成果。请三位专家谈一谈对肝癌诊疗未来的展望。

樊嘉 院士

复旦大学附属中山医院

肝癌的治疗从原来没有药物，到后来开始有靶向药物、免疫药物，再到双免、双抗、“靶免”以及“靶免化”组合，免疫与TACE治疗的结合，这些突破都大大提高了中晚期肝癌患者的治疗效果。

针对靶向治疗、TKI抑制剂和免疫治疗的多个靶点，如PD-1/PD-L1、CTLA-4、LAG-3、TIGIT以及TIM-3等，相应的靶向药物正在开发中。我们需要进一步加深基础研究，从中发现可用的标志物、抗原或靶点。同时也需要研究出对应的药物，包括针对免疫、靶向和代谢方面的药物。这些药物可以是小分子或是细胞治疗，包括CAR-T，也可以是抗体偶联药物(ADC)。未来开发出更多作用更强、效果更好、副作用更少的药物是我们进一步探索和研究的方向。

梁军 教授

北京大学肿瘤医院

在肝癌治疗方面，未来或许有如下几个努力方向。第一是加快基础研究发现新的靶点。目前，肝癌治疗不论是免疫还是靶向，还局限在有限的几个靶点上。到目前为止，还有很多研究正在进行当中，也有很多我们不了解的地方，比如传导通路究竟是何基因所致？还是多基因所致？现在很多新的靶点，如LAG‑3, TIGIT等，在肝癌治疗上有很大的发展前景。

第二点是加快临床研究。目前的临床研究中， OS、ORR不断刷新。回顾最初的肝癌治疗从化疗、靶向，靶免联合，到现在双免治疗、系统联合局部治疗，这些方式的改变也是未来值得思考的问题。

第三点是外科、内科、放疗和介入治疗形成了一个有机的治疗团队，未来MDT将对提高肝癌患者生存起到重要作用。此外，肝癌的早期诊断、早期治疗将带来生存时间的延长和医疗花销的减少。另外，肿瘤疫苗、细胞治疗等让我对未来肝癌的治疗充满希望。

沈锋 教授

海军军医大学第三附属医院

（上海东方肝胆外科医院）

第一，药物治疗的作用主要是延长生存，早期诊断和外科局部治疗仍是根治性治疗的最主要的措施。

第二，目前系统性治疗的进步会进一步提高外科的疗效，特别是新辅助治疗。提高新辅助治疗的效率对降低复发有积极作用。

第三，随着研究的深入和药物知识、技术的快速迭代，包括CAR-T、肿瘤疫苗这些技术的不断进步，可能未来用药物就能攻克肝癌。但是从目前来看，局部治疗、外科治疗还是大幅度延长患者生存的最关键的手段。

专家介绍

- 樊嘉 院士 -

复旦大学附属中山医院

• 复旦大学附属中山医院名誉院长
  

• 上海市科学技术协会副主席

• 上海国际医学科创中心主任

• 复旦大学肝癌研究所所长

• 上海市肝病研究所所长

• 上海市肝脏肿瘤临床医学中心主任

• 复旦大学器官移植中心主任

• 复旦中山肿瘤防治中心主任

• 国家癌症中心肝癌质控专家委员会主任委员

• 中国医师协会外科医师分会会长

• 中国医师协会外科医师分会肝脏外科医师委员会

• 主任委员

• 中国临床肿瘤协会副理事长

• 中国抗癌协会副理事长

• 中华医学会常务理事

• 国家卫生健康委员会《原发性肝癌诊疗规范(2017、2019)》,《原发性肝癌诊疗指南(2022、2024)》编写专家委员会主任委员

• FACS、ASCO、SSO

- 梁军 教授 -

北京大学肿瘤医院

• 北京大学国际医院院长
  

• 肿瘤中心主任

• 北京肿瘤医院大内科副主任

• 中国临床肿瘤学会（CSCO）副理事长

• 国家卫生健康委能力建设和继续教育肿瘤学

• 专家委员会副主任委员

• 国家抗癌药物临床应用监测管理与协调委员会

• 副主任委员

• 中国中药协会肿瘤药物研究专家委员会主任委员

• 中华医学会肿瘤学分会肿瘤内科专家委员会

• 副主任委员

• CSCO胃癌专家委员会副主任委员

• CSCO肝癌专家委员会副主任委员

• 中国医师协会结直肠肿瘤内科治疗专业委员会

• 副主任委员

• 中国抗癌协会肿瘤姑息和康复专业委员会

• （CRPC）副主任委员

• 国家卫健委肝癌专家治疗组专家组成员

- 沈锋 教授 -

海军军医大学第三附属医院

（上海东方肝胆外科医院）

• 主任医师
  

• 专业技术少将

• 创立“聚焦肿瘤生物学特性

• 构建个体化预后预测

• 指导精确治疗决策”的理论和技术体系，显著提高远期生存率，推动我国肝胆外科诊治水平走在国际前列

• 牵头国家科技重大专项课题

• 组织实施国家肝癌科学中心立项建设

• 担任国际肝胆胰协会（IHPBA）常务理事

• 亚太肝脏外科发展委员会（APHAB）副主席

• Int J Surg 副主编

• 获何梁何利基金科学与技术进步奖