Ken Song 博士是医药领域经验丰富的连续创业者。他作为 RayzeBio 的创始人，曾任公司总裁兼首席执行官一职。在 2023 年 9 月 15 日这个具有标志性意义的日子里，成立仅三年的 RayzeBio（RYZB.US）于美国纳斯达克荣耀上市，其 IPO 发行价设定为每股 18 美元，成功募资 3.11 亿美元。紧接着，在2023 年 12 月 26 日，百时美施贵宝（BMS）以每股 62.50 美元的价格，通过全现金交易的方式收购 RayzeBio 的所有已发行普通股，其总股本价值约达 41 亿美元，扣除预计收购现金后为 36 亿美元。随后，Ken Song 博士踏上了新的征程，成为Candid Therapeutics的创始人。2024年9月9日，Candid Therapeutics成功筹集到3.7亿美元，约折合人民币26.36亿元。

2024年9月12日，Arthur J.A.T. Braat教授为通讯在核医学与分子影像领域顶级期刊The Journal of Nuclear Medicine (IF=9.1，中科院1区TOP)在线发表题为“[68Ga]Ga-RAYZ-8009: A Glypican-3–Targeted Diagnostic Radiopharmaceutical for Hepatocellular Carcinoma Molecular Imaging—A First-in-Human Case Series” 的研究论文，研究报道了RayzeBio 的肝癌诊断产品[68Ga]Ga-DOTA-RYZ-GPC3（RAYZ-8009）的初步临床结果。

一名女性多灶性双叶肝癌患者的动态PET/CT图像

图2展示了5名接受动态PET/CT成像的患者的数据

在此研究中，共有24名患者（5名接受动态协议；19名接受静态协议）接受了扫描。没有发生不良事件。两名患者没有检测到病变，随访期间也没有HCC。总共检测并分析了50个病变。这些病变的平均SUVmax为19.6（范围2.7-95.3），平均SUVmean为10.1（范围1.0-49.2），大约在给药后60分钟。非肿瘤的健康肝脏和血池的摄取随时间迅速下降，并在给药后45分钟时摄取几乎可以忽略（平均SUVmean < 1.6），在给药后4小时内持续下降（平均SUVmean为1.0）。相反，HCC病变的SUV和TLR在给药后长达4小时内持续增加。在个别病变分析中，TLR在给药后60至120分钟之间最高。胃底的摄取在长达45分钟内逐渐增加（SUVmax 达到31.3），然后逐渐下降。总之[68Ga]Ga-RAYZ-8009显示了其在HCC诊断和分期中的潜力，并为后续的治疗（Ac225、Lu177）提供参考，接下来细看数据并简单分析。

人GPC3主要在胚胎中高表达，在组织器官的形成和发育阶段起到负调控作用，以防止组织器官过度生长。由于大多数成人组织中GPC3启动子DNA甲基化，GPC3只在成人的肺、间皮、卵巢、乳腺上皮、子宫内膜等组织中有微量表达。文献发现GPC3在超过70%的HCC中过表达，其表达水平随着HCC恶性程度的增加而升高。

这项临床研究表明，除了代谢器官肾脏外，68Ga-RAYZ-8009在正常胃部也有高摄取。文章给出的数据显示[68Ga]Ga-RAYZ-8009这种放射性药物在胃壁中也显示出显著摄取，且有一个明确的动态变化模式（约在给药后大约30分钟达到峰值，之后逐渐下降）。但检索GPC3的表达谱可知，胃中的GPC3表达量很低，因此[68Ga]Ga-RAYZ-8009在胃中的积累不太可能是由GPC3靶点介导的。文章数据中的胃和HCC病变对[68Ga]Ga-RAYZ-8009的摄取动力学不同，这也暗示了不同的生物学机制，后续研究仍需要阐明[68Ga]Ga-RAYZ-8009在胃中摄取的机制。

Journal of Nuclear Medicine February 2024,  jnumed.123.266766;

文章数据显示，RAYZ-8009对人、鼠、犬和猕猴来源的GPC3蛋白显示出高结合亲和力，并且不与其他Glypican家族成员结合。在GPC3阳性的HepG2细胞中展示了极佳的细胞结合能力，并且螯合同位素的切换不影响结合。RAYZ-8009在与HepG2细胞结合后实现了有效的内化。177Lu-RAYZ-8009的生物分布研究表明，肿瘤摄取持续且肾脏清除快，其他正常组织如胃几乎没有摄取。在原位HCC肿瘤中也证明了肿瘤特异性摄取，周围肝组织没有摄取。177Lu-RAYZ-8009在HepG2肿瘤小鼠中的生物分布和SPECT成像数据质量较高，基于HepG2肿瘤细胞系的体外生物分布数据的初步人体剂量估算表明，肾脏是剂量限制器官（0.0858 Gy/GBq，相比之下肿瘤为0.779 Gy/GBq）。当使用23 Gy作为肾脏的剂量限制时，估计最大肿瘤剂量可高达209 Gy。总之，体外和体内数据表明RAYZ-8009作为一种治疗GPC3阳性HCC患者的治疗诊断剂具有潜力，文中并未提示胃为危险器官，可见鼠与人之间的摄取差异。

剂量限制，Expert Rev Anticancer Ther. 2009;9(5):637-647.

全球范围内尚无针对GPC3的药物上市，在研药物主要为：单抗、双抗、CAR-T、TCR-T、ADC、疫苗、核药等。目前共有三个GPC3的临床在研核药，分别为：Roche原研的GPC3靶向抗体Codrituzumab的伴随诊断产品[124I]I-codrituzumab、华山医院与仁济医院原研的[68Ga]Ga-NOTA-RG2、华中科技大学同济医学院附属协和医院原研的68Ga-NOTA-aGPC3-scFv，适应症也均为肝癌。

Codrituzumab作用机制

1. [124I]I-codrituzumab

Codrituzumab（GC33或RO5137382）是中外制药开发的GPC3靶向的人源化单克隆抗体，主要用于肝细胞癌（HCC）的治疗。在2016年的2期临床试验中，Codrituzumab作为单一疗法在HCC二线患者中并未展现出优于安慰剂的临床效果（Codrituzumab与安慰剂对比的mPFS为2.6个月vs1.5个月，mOS为8.7个月vs10个月）。在一项I期研究评估了其与索拉非尼联合治疗HCC的临床研究中，用到了伴随诊断的核药[124I]I-codrituzumab ，揭示了其在肝细胞癌患者中的成像和生物分布的研究，接下来简要分析实验结果。

在这项研究中，14名肝细胞癌患者接受了[124I]I-codrituzumab的基线成像，其中13名患者的肿瘤显示出了阳性扫描结果，表明能够成功检测到大多数HCC患者的肿瘤病灶。在7名同时接受索拉非尼/免疫疗法和Codrituzumab治疗的患者中，重复成像显示[124I]I-codrituzumab在肿瘤中的摄取量有所减少，这可能是由于冷Codrituzumab的竞争结合效应。在免疫疗法后病情进展的3名患者中，[124I]I-codrituzumab的肿瘤摄也证实是持续存在，表明GPC3抗原并未因治疗而下调。研究评估了[124I]I-codrituzumab的辐射剂量估计，发现主要靶器官包括甲状腺、心脏、膀胱壁和肝脏。研究还发现，[124I]I-codrituzumab的药代动力学与其他完整的碘化人源化IgG相似，且在研究期间未观察到与其相关的显著不良事件。尽管如此，研究未能证明[124I]I-codrituzumab成像能够识别可能对Codrituzumab和索拉非尼联合治疗有反应的患者，其在预测治疗反应方面的应用潜力尚未得到充分验证。

值得一提的是，中外制药仍在2021年6月重新启动了I期试验，以探究其在GPC3过表达的实体瘤患者中的治疗潜力。重新启动的I期试验登记号为NCT04928677，目的是评估Codrituzumab在GPC3过表达的实体瘤患者中的安全性、耐受性和药代动力学（PK）数据。目前，该项临床试验仍在招募参与者，但尚未有临床数据披露。

2. 68Ga-NOTA-aGPC3-scFv

Journal of Nuclear Medicine June 2024, 65 (supplement 2) 242101;

最新的研究结果显示68Ga-NOTA-aGPC3-scFv（一种针对GPC3的免疫PET探针）在肝细胞癌（HCC）的成像和诊断中具有潜力。研究结果显示，Western blot分析显示Hep3B细胞系中GPC3表达显著升高，而SK-HEP-1则显示出GPC3阴性状态，PET成像显示[68Ga]Ga-NOTA-aGPC3-scFv在Hep3B荷瘤鼠肿瘤中迅速摄取，注射后1小时达到3.00 ± 1.37 %ID/g，并在4小时稳步增加至3.22 ± 1.64 %ID/g。scFv的小尺寸，加上加速的血液清除，导致1小时时肿瘤与非靶器官比率很高（肿瘤与血液比率：4.91 ± 1.84，肿瘤与肝脏比率：2.25 ± 0.78），随着时间的推移进一步增加。总之，这种新的免疫PET探针显示出相当的潜力，可以用于GPC3阳性HCC的精确诊断。2023-11-28日，基于[68Ga]Ga-NOTA-RG2的一项临床研究（NCT06148155）：[68Ga]Ga-NOTA-RG2 PET显像在肝细胞诊断中的应用研究进行了首个临床登记，目前招募患者中。

3.[68Ga]Ga-NOTA-G2

European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging (2022) 49:2682–2692

[68Ga]Ga-NOTA-RG2目前暂未检索到相关资料，检索到相关的[68Ga]Ga-NOTA-G2研究结果：研究人员通过筛选出的68Ga和18F标记的GPC3特异性单域抗体（sdAb）能成功地在临床前HCC模型中实现对GPC3阳性肿瘤的高对比度成像。研究结果显示，[68Ga]Ga-NOTA-G2免疫PET成像能够特异性地识别GPC3阳性的HCC肿瘤，其效果优于传统的18F-FDG PET和非特异性的[68Ga]Ga-NOTA-NbGFP免疫PET。此外，研究人员还发现，将sdAb G2与白蛋白结合域（ABD）融合，可以显著提高肿瘤摄取并减少放射性示踪剂在肾脏中的积累。这些发现表明，通过融合ABD来延长G2的半衰期是一种有前景的策略，可以提高G2在放射性核素治疗中的潜力。总之，这项研究成功地开发了一种GPC3靶向的免疫PET成像方法，并在临床前模型中验证了其优越的诊断准确性，为未来HCC的精确诊断和治疗提供了有价值的工具。2024-04-25日，基于68Ga-NOTA-aGPC3-scFv的一项临床研究（NCT06383520 ）：GPC3靶向PET成像在肝细胞癌中的临床应用价值进行了首个临床登记，目前招募患者中。

GPC3靶点的非核药产品竞争非常激烈。在2024年的ASCO年会上，阿斯利康公布了其GPC3靶向CAR-T疗法C-CAR031的首次人体IIT（研究者发起的临床试验）结果。这项开放标签剂量递增试验共有24位GPC3阳性晚期肝细胞癌（HCC）患者入组，这些患者曾接受过至少一线全身治疗并发生疾病进展。结果显示在91.3%的患者中观察到肿瘤减小，包括肝内和肝外病灶，中位减小幅度为42.2%（范围，-28.1%至94.4%）。疾病控制率为91.3%，所有DLs患者的ORR为56.5%。在DL4中，ORR为75.0%。中位随访9.03个月时，中位总生存期（mOS）的Kaplan-Meier估计值为11.14个月（95% CI，7.56-NE）。