01
Nature：共价FAP探针正式亮相
Nature期刊在线发表了题为Covalent Targeted Radioligands Potentiate Radionuclide Therapy 的研究论文，北京大学/昌平实验室的刘志博教授为该论文通讯作者，昌平实验室崔希洋副研究员、北京大学肿瘤医院李詝主治医师、国家癌症中心/医科院肿瘤医院孔梓任医师为论文共同第一作者。这篇工作报道了一类核药物设计领域的颠覆性技术靶向共价放射性药物（Covalent Targeted Radioligand, CTR）及优异的临床研究数据，突破了成纤维细胞活化蛋白（FAP，为泛癌种靶点）靶向放射配体因肿瘤摄取、滞留不足导致疗效不佳的瓶颈问题，有望改写相关疾病的临床诊疗指南。
靶向共价放射性药物工作原理及其优势
对共价弹头的合理应用是CTR成功的关键因素之一，通过在适宜位置和取向上安装基于二代“点击化学”硫（Ⅵ）-氟交换反应（SuFEx）的“潜弹头”（latent warhead），实现配体在不损失亲和力的情况下对靶蛋白的共价连接，从而将携带核素的螯合剂不可逆地修饰到靶蛋白上。当CTR到达肿瘤时，先非共价地结合靶标，后通过邻近效应加速不可逆的共价连接，在加强亲和力的同时将肿瘤清除率降至最低。而其他未结合靶标的自由CTR则被快速排出体内。得益于“潜弹头”的相对生物正交性，CTR的脱靶共价连接有限，因此其系统毒性可被有效控制。在一项初步的肿瘤成像临床研究中，这一策略比其他方法（包括传统FAPI-PET/CT）识别出了更多的甲状腺髓样癌病灶，并通过手术和病理研究确认了这些病灶为真阳性，说明CTR-FAPI有潜力成为下一代更高灵敏度的FAPI-PET探针。
靶向共价放射性药物在癌症病人中灵敏度高，可以发现现有药物难以诊断的肿瘤病灶
02
Cancer Discovery：新探针快速推进临床验证
2024年10月29日，中国医学科学院肿瘤医院头颈外科主任刘绍严教授、北京大学化学与分子工程学院应用化学系刘志博教授和北京大学肿瘤医院核医学科主任杨志为共同通讯在在Cancer discovery期刊上发表了题为“CTR-FAPI PET enables precision management of medullary thyroid carcinoma”的研究论文。这项首次人体临床试验中，研究人员对 50 名 MTC 患者进行了[68Ga]Ga-CTR-FAPI PET-CT 和[18F]FDG PET-CT 的头对头比较，目的是评估这种新型的共价靶向放射性配体[68Ga]Ga-CTR-FAPI PET-CT在甲状腺髓样癌（MTC）患者中的检测效果，以期提供一种更精准的诊断工具，改善MTC的管理。
研究的患者纳入流程
研究采用了前瞻性、单中心、开放标签、单臂比较临床试验的设计。共纳入50名新诊断、复发或转移性MTC患者，比较[68Ga]Ga-CTR-FAPI PET-CT和现行批准的[18F]FDG PET-CT在MTC患者中的检测效果。研究中，患者接受了两种PET-CT扫描，并对成像结果进行了定量分析，包括SUVmax、SUVmean和T/N比率的计算。此外，研究还通过与病理结果的对比来验证成像技术的诊断准确性，并记录了根据[68Ga]Ga-CTR-FAPI PET-CT结果改变的治疗计划。正文中提供了两个甲状腺髓样癌（MTC）患者的[18F]FDG PET-CT和[68Ga]Ga-CTR-FAPI PET-CT成像示例。这些图像展示了两种不同PET-CT技术在检测MTC病变方面的对比效果，直观地展示了[68Ga]Ga-CTR-FAPI PET-CT在检测MTC病变方面相较[18F]FDG PET-CT的优越性，特别是在肿瘤摄取量（SUVmax）和肿瘤与正常组织比率（T/N）方面的差异。
第一组图像（A和B）：展示了一位47岁女性患者的案例，她之前接受了甲状腺切除术、双侧颈部淋巴结清扫和上纵膈淋巴结清扫，目前的降钙素水平为1772 pg/ml。尽管[18F]FDG PET-CT对MTC病变的检测结果为阴性（图A），[68Ga]Ga-CTR-FAPI PET-CT却在头颈部（包括甲状腺床和颈部淋巴结）、胸淋巴结和骨骼（涉及头骨、胸骨和腰椎）检测到了恶性病变，其SUVmax范围为3.83-22.37，T/N比率为3.28-14.28（图B）；第二组图像（C和D）：展示了一位58岁女性患者的案例，她之前接受了甲状腺切除术和淋巴结清扫，目前的降钙素水平为140983 pg/ml。虽然[18F]FDG PET-CT能够识别几个转移性病变（图C），[68Ga]Ga-CTR-FAPI PET-CT却检测到了广泛的全身转移，其SUVmax范围为4.19-49.73，T/N比率为2.76-12.97（图D）。
[68Ga]Ga-CTR-FAPI和[18F]FDG的准确性、敏感性和特异性的比较
[68Ga]Ga-CTR-FAPI和[18F]FDG在MTC和非MTC病变中的摄取比较
正文中的表格提供如下的关键定量数据：[18F]FDG和[68Ga]Ga-CTR-FAPI在全身和不同组织区域（头颈部、胸部、腹部和骨骼系统）的检测率、在疑似恶性病变中的最大标准化摄取值（SUVmax）、平均标准化摄取值（SUVmean）和肿瘤/正常比率（T/N ratio）的比较、在识别MTC病变的准确性以在MTC和非MTC病变中的最大标准化摄取值（SUVmax）、平均标准化摄取值（SUVmean）和肿瘤/正常比率（T/N ratio）。总之，研究结果均支持[68Ga]Ga-CTR-FAPI PET-CT在MTC的检测和诊断中相较于传统[18F]FDG PET-CT的优越性。
研究结果显示，[68Ga]Ga-CTR-FAPI PET-CT在患者水平的检测率显著高于[18F]FDG PET-CT（98% vs. 66%），并且[68Ga]Ga-CTR-FAPI PET-CT在肿瘤摄取量（SUVmax）和诊断准确性方面也展现出优越性（96.7% vs. 43.3%）。此外，32%的患者根据[68Ga]Ga-CTR-FAPI PET-CT改变了治疗方案，66.7%的患者改变了手术计划。总之，这些发现表明[68Ga]Ga-CTR-FAPI PET-CT在MTC的检测和诊断中具有潜在的临床应用价值，能够提供更精准的疾病管理，有潜力成为MTC患者成像的新标准！
人类实体癌中的 FAP 表达
FAP（成纤维细胞激活蛋白）是一个在多种癌症中表达的泛癌靶点，有多种癌种值得探索。共价FAP自被报道以来，已经过完善的临床前研究，目前已在MTC患者人群中诊断价值得到初步验证，未来还将有其他癌种的探索结果。目前兰州大学第二医院正在进行一项针对转移性实体瘤患者的靶向治疗研究，研究内容是评估放射性核素镥177标记的成纤维蛋白抑制剂（177Lu-CTR-FAPI）在治疗转移性实体瘤方面的潜力，项目已获得兰州大学第二医院医学伦理委员会审批件（项目编号：2023A-746）。期待共价FAP陆续迎来新的突破性进展。
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