前列腺癌(Prostate Cancer, PCa),作为男性中最常见的恶性肿瘤之一,其显著的肿瘤异质性特征导致部分患者肿瘤细胞PSMA(前列腺特异性膜抗原)表达不足,这不仅影响了基于PSMA的放射性药物的诊断准确性,也限制了治疗效果的发挥。尽管已有多种PSMA靶向放射性药物被开发并获得批准,但对于PSMA阴性或低表达的肿瘤,患者的治疗选择仍然有限。成纤维细胞激活蛋白(FAP)在肿瘤微环境中普遍过表达,且与肿瘤的侵袭性和预后不良相关,因此,开发能够同时靶向PSMA和FAP的双特异性示踪剂可能有助于提高前列腺癌的成像灵敏度和治疗效果,可能在前列腺癌的初步诊断、分级、管理和预后中发挥关键作用。
“锁与钥匙”模型:精准靶向的分子机制
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FIH研究亮点:[68Ga]Ga-PSFA-01的创新与应用
2024年11月9日,北京师范大学放射性药物教育部重点实验室崔孟超教授、解放军总医院第一医学中心核医学科张锦明教授和重庆医科大学附属第一医院核医学科主任庞华教授为共同通讯在《欧洲核医学与分子影像》(EJNMMI)期刊正式发表了题为“Design, preclinical evaluation, and first-in-human PET study of [68Ga]Ga-PSFA-01: a PSMA/FAP heterobivalent tracer”的研究论文。本研究成功开发了一种创新的双靶点一体化分子探针68Ga-PSFA-01,该探针巧妙地结合了FAP和PSMA两个靶点,突破了传统单一靶点显像的局限,为前列腺癌提供了更为全面和精准的可视化诊断。该项目在重医附一院“2024科技创新和人才发展大会”中荣获“医疗新技术突破奖”,标志着其在医学领域的重大创新和影响力。
研究人员通过酰胺键将基于喹啉的FAP靶向结构和EuK与HBED-CC螯合剂进行偶联,开发了PSMA/FAP双靶向示踪剂[68Ga]Ga-PSFA-01。结果显示PSFA-01和[natGa]Ga-PSFA-01对FAP和PSMA蛋白显示出高亲和力(Ki = 0.14–1.02 nM)。在微PET/CT成像中,22Rv1肿瘤对[68Ga]Ga-PSFA-01的摄取(SUVmax = 3.89 ± 0.47)高于[68Ga]Ga-PSMA-11(SUVmax = 2.96 ± 0.48)。U87MG肿瘤对[68Ga]Ga-PSFA-01的摄取显著高于[68Ga]Ga-FAPI-04(SUVmax = 7.29 ± 1.13对比SUVmax = 0.28 ± 0.12),在1小时后注射(p.i.)肿瘤与肌肉比值为12.68 ± 1.93。
上图图展示了一位73岁转移性前列腺癌患者的PET/CT成像结果,该患者Gleason评分为4+5,PSA水平高达52.99 ng/mL。图中展示了[68Ga]Ga-PSMA-11、[68Ga]Ga-PSFA-01和[68Ga]Ga-FAPI-04 的最大强度投影(MIP)图像及三个具有代表性的融合横断面图像,为临床评估提供了重要信息。
在一项针对转移性前列腺癌患者的临床试验中,[68Ga]Ga-PSFA-01成功识别出21个病灶,显著优于[68Ga]Ga-FAPI-04(识别3个病灶)和[68Ga]Ga-PSMA-11(识别13个病灶),在病灶数量和特异性方面展现了其卓越的诊断能力。[68Ga]Ga-PSFA-01在甲状腺和胰腺中的生理摄取明显,这在[68Ga]Ga-PSMA-11和[68Ga]Ga-FAPI-04 PET中未观察到;在心脏中,[68Ga]Ga-PSFA-01的摄取略高于其他示踪剂。总之,研究结果支持[68Ga]Ga-PSFA-01在前列腺癌患者中具有更好的敏感性,尤其是在检测PSMA阴性病变方面,这也表明PSMA/FAP双靶向放射性核素治疗可能有助于克服与肿瘤异质性和PSMA表达不足相关的挑战。
02
PSMA/FAP靶向示踪剂:[68Ga]Ga-AV010系列
2024年2月9日,加拿大哥伦比亚大学和BC癌症中心的林国贤教授(Kuo Shyan Lin)为通讯在《Molecules》期刊正式发表了题为“Synthesis and Preclinical Evaluation of Two Novel 68Ga-Labeled Bispecific PSMA/FAP-Targeted Tracers with 2-Nal-Containing PSMA-Targeted Pharmacophore and Pyridine-Based FAP-Targeted Pharmacophore”的研究论文。本研究中研究人员合成了两种新的68Ga标记的双特异性PSMA/FAP靶向示踪剂,Ga-AV01084和Ga-AV01088,以提高前列腺癌的检测和治疗效率。
此前(2023年1月21日)该研究团队曾设计并合成了三种新型的68Ga标记的双特异性PSMA/FAP靶向示踪剂(AV01017、AV01030和AV01038),研究结果以题为“Synthesis and Preclinical Evaluation of Three Novel 68Ga-Labeled Bispecific PSMA/FAP-Targeting Tracers for Prostate Cancer Imaging”发表在《Molecules》期刊。结果表明这三种双特异性示踪剂在体外和体内均显示出对FAP的高亲和力(IC50值为1.25–2.74 nM),但对PSMA的亲和力相对较低(IC50值为25.2–71.6 nM),与单特异性示踪剂相比,肿瘤摄取值较低。在LNCaP肿瘤模型中,双特异性示踪剂的摄取值为4.25–5.17 %ID/g,而单特异性PSMA靶向示踪剂的摄取值为23.1 %ID/g。在HEK293T:hFAP肿瘤模型中,双特异性示踪剂的摄取值为2.99–3.69 %ID/g,而单特异性FAP靶向示踪剂的摄取值为12.5 %ID/g。这些结果表明,尽管双特异性示踪剂在肿瘤成像中具有潜力,但仍需进一步优化其结构以提高肿瘤摄取和成像效果。
时间来到2024年2月9日,这篇发表的文章研究结果显示,Ga-AV01084和Ga-AV01088对PSMA和FAP均显示出较高的结合亲和力。在PET成像中,这些双特异性示踪剂能够清晰地显示PSMA表达的LNCaP肿瘤异种移植物和FAP表达的HEK293T:hFAP肿瘤异种移植物。然而与单特异性示踪剂相比,双特异性示踪剂在肿瘤摄取值上仍然较低。尽管如此,与之前报道的双特异性PSMA/FAP示踪剂相比,Ga-AV01084和Ga-AV01088在PSMA结合亲和力和肿瘤摄取方面有所改善。研究还发现,双特异性示踪剂在血液中的保留时间较长,这可能影响了它们与肿瘤的快速结合。这些发现表明,通过进一步优化连接子的选择,可以提高双特异性PSMA/FAP示踪剂的肿瘤摄取和成像效果。
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[68Ga]Ga-FAPI-PSMA
2023年1月25日,北京大学肿瘤医院核医学杨志主任、朱华研究员为共同通讯在《Molecular Pharmaceutics》期刊正式发表了题为“Preclinical Evaluation of a Fibroblast Activation Protein and a Prostate-Specific Membrane Antigen Dual-Targeted Probe for Noninvasive Prostate Cancer Imaging”的研究论文。研究人员通过放射性标记DOTA-FAPI-PSMA前体合成了一种新型双靶向PET成像探针[68Ga]Ga-FAPI-PSMA,并评估了其在体外和体内的特异性和实用性。
研究结果显示,[68Ga]Ga-FAPI-PSMA在体外实验中对PSMA和FAP的亲和力较高,IC50值分别为4.73 nM和2.10 nM。在体内实验中,[68Ga]Ga-FAPI-PSMA能够快速在肿瘤中积累,并且在1小时后可以获得最佳成像效果。与单靶向探针相比,双靶向探针[68Ga]Ga-FAPI-PSMA在阳性肿瘤模型中的成像效果更佳,且在非靶向器官中的摄取较低,提供了高的肿瘤与背景比和良好的图像对比度。此外,该探针的全身有效剂量(4.73E−02 mSv/MBq)略高于临床应用的单靶点探针,但仍显示出在前列腺癌诊断中潜在的应用价值。
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结语
双靶核药因其在肿瘤病灶中展现出更高的显像剂摄取率和更佳的图像靶/本底比,甚至能够揭示更多病灶,而备受期待。自2016年成立以来,核欣公司始终致力于创新性靶向放射诊断和治疗一体化药物的研究与开发。依托其核心技术专利,包括双靶点分子设计平台、分子筛选及优化平台、放射性药物评价平台,该公司为68Ga标记的双靶点诊断分子的研发奠定了坚实的基础。其首个双靶点核药产品[68Ga]Ga-HX01已顺利进入Ⅰ期临床试验阶段(NCT05490849)。期待双靶核药在未来能够实现更多突破性进展,为肿瘤的诊断和治疗带来革命性的改变!
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