01
161Tb与177Lu：核性质简介
Molecules 2020, 25(4), 966;
02
临床前的对比验证
诸多临床前研究表明 161Tb 优于 177Lu。
PSMA案例：一项发表在JNM期刊的临床前研究显示[161Tb]Tb-SibuDAB和[161Tb]Tb-PSMA-I&T的体外特性和组织分布特征与各自的177Lu标记对应物相似，基于 161Tb 的 PSMA 配体估计的肿瘤吸收剂量比基于 177Lu 的配体高 40%，与接受 177Lu 标记的同类药物治疗的小鼠相比，接受 161Tb 标记的 SibuDAB 和 PSMA-I&T 治疗的小鼠的抗肿瘤疗效持续增强，存活时间延长，PSMA配体方面，161Tb比177Lu优越的效果得到了临床前研究的证实。
Journal of Nuclear Medicine October 2023, 64 (10) 1625-1631;
SSTR案例：一般来说，短射程俄歇电子必须靠近细胞核才能造成破坏，这限制了其作为激动剂的可用性。但一些研究表明，非内化的 161Tb 标记的拮抗剂的疗效优于可内化的激动剂，这表明俄歇电子在细胞膜上的发射（“膜效应”）即使不能到达细胞核，也可能具有治疗作用。为了进一步证实这种增强的治疗效果，最近发表在JNM期刊的一项研究进行了细胞剂量测定以量化细胞核的吸收剂量，并比较剂量-反应曲线以评估体外相对生物有效性的差异。通过克隆形成试验评估[161Tb]Tb-和[177Lu]Lu-DOTATATE（激动剂）和[161Tb]Tb-和[177Lu]Lu-DOTA-LM3（拮抗剂）处理后 CA20948 细胞的存活率。
Journal of Nuclear Medicine August 2024, jnumed.124.267873;
[161Tb]Tb-DOTATATE 和 [161Tb]Tb-DOTA-LM3比177Lu 标记的类似物导致的细胞核吸收剂量更高，克隆形成存活更低。蒙特卡罗模拟表明 IC 电子主要导致 161Tb 标记的 DOTATATE 和 DOTA-LM3 细胞核吸收剂量增加，俄歇电子的范围太有限而无法对细胞核吸收剂量做出贡献。剂量-响应曲线评估表明，161Tb 标记与 177Lu 标记相比并未显著改变 DOTATATE 的剂量响应，但拮抗剂 [161Tb] Tb-DOTA-LM3 在更高的细胞核吸收剂量下增加了生物学有效性，这可能是由于 [161Tb] Tb-DOTA-LM3 的高膜结合能力和 161Tb 发射的俄歇电子对细胞膜造成额外损伤。
Journal of Nuclear Medicine December 2023, jnumed.123.266233;
GRPR案例：GRPR拮抗剂的大部分细胞相关活性是膜结合的（<20%内化），与161Tb的结合可能会提高治疗效果。一项发表在JNM期刊的研究将GRPR拮抗剂RM2及其衍生物AMTG分别用 177Lu 和 161Tb 标记，进行了对比研究。结果显示[161Tb]Tb-/[177Lu]Lu-AMTG比[161Tb]Tb-/[177Lu]Lu-RM2显示出更高的疗效，特别是[161Tb]Tb-AMTG，治疗效果更好。总体而言，这些研究表均明177Lu和161Tb的物理特性相似，但后者额外发射的俄歇电子和转换电子使肿瘤治疗具有更高的疗效，一旦核素的临床可及性提高，161Tb将有望会成为核医学领域的重要补充。
03
临床的对比验证
PSMA案例：2022年研究者进行了 [161Tb]PSMA-617 的首次人体研究，患者在给药后获得了质量较好的 SPECT 成像，结果与[68Ga]PSMA-617 对原发及转移病灶的成像一致。1 例经 [177Lu]PSMA-617 治疗后进展的 mCRPC 患者在接受了 1 个周期的 [161Tb]PSMA-617 治疗（给药剂量为 6.5 GBq）后，患者 PSA 下降 53.4%，PSMA PET/CT 成像显示肿瘤负荷减轻。
Theranostics 2024; 14(5):1829-1840.
这项基于6名转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的头对头试验研究数据表明，与[177Lu]Lu-PSMA-617相比，[161Tb]Tb-PSMA-617对PSMA-RLT风险器官的平均吸收剂量略高(肾脏: 0.643 ± 0.247 vs. 0.545 ± 0.231 Gy/GBq, factor 1.18; 腮腺: 0.367 ± 0.198 vs. 0.329 ± 0.180 Gy/GBq, factor 1.10)，但在肿瘤病变方面明显更高(6.10 ± 6.59 vs 2.59 ± 3.30 Gy/GBq, factor 2.40, p < 0.001)。因此，与[177Lu]Lu-PSMA-617相比[161Tb]Tb-PSMA-617可提供更高的肿瘤吸收剂量，具有更高的治疗指数（治疗指数的定义是通过计算肿瘤病变中的平均辐射吸收剂量除以相关风险器官的平均辐射吸收剂量）。
澳大利亚 Peter MacCallum 癌症中心的VIOLET（[161Tb]Tb-PSMA-I&T；NCT05521412）是一项单中心、单臂、I/II期试验，招募了30名进展性转移性去势抵抗前列腺癌患者。I期剂量递增采用3+3模型，以建立161Tb-PSMA-I&T的最安全剂量（剂量水平：4.4、5.5和7.4 GBq）。在剂量递增阶段，在161Tb-PSMA-I&T的第一个周期后的三个时间点间隔（2-6小时、18-24小时和72-120小时）获得从头部到大腿中部的定量SPECT/CT，并由此测算各个器官的辐射吸收剂量。入组工作已于 2024 年 2 月完成，目前该研究已停止招募，患者在接受[161Tb]Tb-PSMA-I&T治疗。
12名患者在剂量递增阶段接受了第一个周期的161Tb-PSMA-I&T。SPECT/CT图像的质量在视觉上与177Lu-PSMA后获得的图像相似。剂量测算显示：腮腺平均总吸收剂量为0.92（±0.43），颌下腺为0.92（±0.41），肾脏为2.21（±0.73），肝脏为0.42（±0.15），脾脏为0.38（±0.12）Gy。同一器官每GBq的平均吸收剂量分别为0.14（±0.05）、0.15（±0.06）、0.35（±0.10）、0.07（±0.03）和0.06（±0.03）Gy/GBq。这明显低于177Lu-PSMA的剂量，表明患者接受161Tb-PSMA-I&T后β的辐射吸收剂量在正常器官的安全和预期范围内。Peter MacCallum癌症中心研究员James P. Buteau博士表示目前的模型没有考虑俄歇电子的额外辐射。
SNMMI 2024
04
小结
161Tb目前涉及的药物与研发状态不多，靶点为PSMA、SSTR、FAP。在研药物较少，分别为[161Tb]Tb PSMA I&T（临床I/II期）、[161Tb]Tb-SibuDAB（Phase Ia/b Study，NCT06343038）、161Tb-DOTA-LM3（早期临床1期，NCT05359146）、161Tb-DOTATOC、[161Tb]PNT-6555（临床前）。2024年8月27日中国同辐引进的新兴治疗类核素铽-161（Tb-161）已成功落地中国辐射防护研究院并开展实验，这是国内第一次从海外进口铽-161医用治疗核素，推动我国核医学与核药领域的发展，填补了国内在该领域的空白。
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