摘要：放射性同位素在从医疗到国家安全和基础研究的众多领域发挥着重要作用。自二十世纪初以来，用于医疗应用的放射性同位素生产技术一直在商业和核科学中心进行。许多医用同位素现在处于常规生产，并用于日常医疗应用。尽管取得了这些进步，但世界各地的研究并未止步，加速为改进现有的生产方法、并为新的医疗应用开发新型放射性同位素。

电子直线加速器（linacs）代表了一种独特的放射性同位素生产方法。尽管这项基本技术已经存在了几十年，但直到最近才出现了能够产生具有足够能量和通量的光子用于放射性同位素生产的电子直线加速器。美国阿贡国家实验室的低能加速器设施（LEAF）是一个新升级的55MeV/25kW电子直线加速器，能够产生各种放射性同位素。本文将重点介绍医用同位素⁹⁹Mo（⁹⁹Mo/^99mTc发生器）、⁶⁷Cu和⁴⁷Sc的生产工作。

引言

医用同位素一般分为治疗性同位素和诊断性同位素，或两者兼而有之。放射治疗依靠辐射的破坏作用使生物系统中不需要的细胞和组织失去功能，最理想的是对抗癌症。具有适当能量和半衰期的β发射核素（如⁴⁷Sc、⁶⁷Cu、¹⁸⁶Re和¹⁸⁸Re）、通常是这一领域的最佳选择。

β疗法的一般规则是每100keV穿透约0.2mm的组织（约2-20个细胞），因此β发射核素的最大能量是治疗疾病的关键因素。诊断程序依赖于γ射线穿透或由注射的放射性同位素（如¹⁸F、⁴⁴Sc、⁶⁴Cu或^99mTc）引起的湮灭。

目前的医疗诊断成像(SPECT）针对^99mTc（140keV）能量进行了优化，因此，这些程序最需要的是类似140keV的^99mTc射线发射。正电子发射断层扫描（PET）可检测正电子发射器的双511keV发射。具有可成像的γ射线发射和适合局部细胞破坏的α或β射线发射的放射性同位素被称为治疗剂，医学界对此极为关注。治疗放射制剂有助于最大限度地降低医疗费用、减少住院次数和给患者带来的不便，因为它们可以对治疗效果进行实时评估。

电子直线加速器可用于生产具有高比活度的放射性同位素，并提高产量。特别是，对(γ,p)反应的探索可能会克服中子嬗变带来的低比活度的缺点。

美团阿贡国家实验室的低能加速器装置（LEAF）拥有一台最新升级的55MeV/25kW电子直线加速器（linac），能够通过光核反应生产出许多难以或无法制造的医用同位素。

该直线加速器的参数见表 1。

表1 阿贡直线加速器参数

电子直线加速器生产的放射性同位素

放射性同位素的光核反应产率取决于高能电子与高 Z 材料（即转换器）相互作用产生轫致辐射而产生的高能光子。产额受电子束通量、靶尺寸、辐照长度和反应截面的控制。反应截面可能是估计光核反应功效和效率的最重要参数之一。

在为建立（γ,n）反应实验截面数据库（通常会导致低比活度放射性同位素）方面，已经做了大量工作，但仍不够完整。对（γ,p）反应（导致高比活度放射性同位素）的研究要少得多，需要进行大量的额外研究。

阿贡国家实验室为表2所列的放射性同位素开发了辐照参数、靶材和纯化方法。

   表2 在阿贡实验室用电子直线加速器产生的放射性金属

⁹⁹Mo

在美国国家核安全管理局(NNSA)材料管理和最小化办公室(M³)的支持下，阿贡国家实验室正在开发加速⁹⁹Mo国内生产的技术。^99mTc分布在世界各地的发生器系统中，⁹⁹mo衰变成^99mTc。

^99mTc是核医学中使用最广泛的放射性同位素。它具有理想的特性，如足够短的半衰期(6小时)和单光子发射计算机断层扫描(SPECT)成像的单γ发射(140 keV)。SPECT利用来自选定放射性同位素(如^99mTc(140 keV))的γ射线来收集多个2D图像，这些图像稍后可以生成3D图像，从而绘制出患处的内部图像。诸如此类的信息提供了对疾病的深入了解，并将帮助医生找到治疗某些疾病的方法。

低浓铀(LEU)硫酸盐溶液在加速器驱动下亚临界裂变产生⁹⁹Mo。低浓缩铀硫酸铀酰溶液装在带水反射器的不锈钢容器中。水冷式钽转炉位于不锈钢容器的中心。快中子主要是通过高能电子轰击 (35MeV, 10kW, 15小时辐照)到钽转换靶上产生的。中子被低浓铀硫酸铀酰水溶液(5L, 0.63M硫酸铀酰，pH=1)和周围的水反射器加热，诱导²³⁵U裂变产生⁹⁹Mo(裂变产额6.1%)。   

在辐照过程中产生的放射性气体(主要是Xe和I放射性同位素)被收集并储存起来进行衰变。LEU靶溶液使用基于LabVIEW®的控制系统进行远程处理。提取柱(TiO2，粒径110µm, Sachtopore)对溶液进行纯化，其中⁹⁹Mo被保留。

洗脱后的溶液保存起来以备将来辐照。先用硫酸(pH1)洗涤柱，再用水洗涤，用NaOH (0.1 M)剥离⁹⁹Mo，用硝酸酸化至pH2，再用浓缩柱(TiO2，粒径40µM, Sachtopore)纯化。用HNO3 (0.01 M)和水洗涤色谱柱，用NaOH (1M)，得到⁹⁹Mo产物25mL。

图1 辐照低浓铀靶溶液和经过一系列纯化步骤后的最终产物的γ能谱。

用10M HNO3酸化至1M HNO3，并采用LEU改性的Cintichem工艺(LMC)进行最终纯化。纯化后的⁹⁹Mo在~55mL~0.2M NaOH中回收为钼酸钠。图1描绘了辐照溶液和最终纯化产物的γ射线谱。⁹⁹Mo的化学收回率>80%(1.4 Ci ⁹⁹Mo)。该产品被运送到Tc发生器制造商进行测试，并被证明符合欧洲药典(EUP)纯度规格，符合现有供应链，成功装载到商用⁹⁹Mo/^99mTc发生器上，洗脱产品成功用两个商用放射性药物试剂盒进行全面测试。

从¹⁰⁰Mo生产⁹⁹Mo。对于100Mo(γ,n)99Mo 是100Mo(γ,n)99Mo反应的最佳束流能量为32~42eV。烧结金属钼盘（25 个，厚1毫米、 直径12毫米）在氦冷靶组件[10]内接受直接电子束（无转换器）辐照（42MeV，8kW，6.5天辐照）。在整个辐照过程中使用光转换辐射（OTR）照相机对光束位置进行监测。入口窗口上的束图像由配备了180毫米焦距镜头的电荷耦合器件（CCD）相机捕捉。照相机的位置远离目标，安装在带窗铅和硼化聚乙烯屏蔽盒内，以避免照相机发生故障。使用反射镜为屏蔽摄像机提供视线。

25 个钼盘中有6个是100Mo富集盘，其他都是天然钼盘。富集盘被放置在距离入射光束5 ~10号槽位(位置1最靠近光束入口窗口，图2)。将靶架送到热室的屏蔽容器中，用过氧化氢（50%锡稳定）溶解六个富集盘。

加入饱和KOH溶液，将过氧化钼转化为KMoO4。形成橙色沉淀物，表明铁的存在。加热混合物以破坏多余的过氧化物，并将溶液冷凝至所需的体积。冷却后，用注射器过滤器（0.3 微米）过滤溶液，得到带浅橙色的透明溶液（通过黄铅玻璃观察）。最终产品的放射性活度为12.4Ci的99Mo。

图2 经过辐照的Mo靶盘的Mo靶座的半边。正在提取盘进行处理。

对位于4、18、21、24和25号位置的天然钼盘在辐照后一个月进行了计数，并将放射性活度校正到轰击结束时。实验放射性活度与MCNPX计算结果进行了比较。六个富集盘的总放射性活度是根据MCNPX计算得出的预测放射性活度分布除以六个溶解盘的总放射性活度，再将该放射性活度分配给各个富集盘而得出的。结果发现，实验放射性活度是理论活度的74%。

与生产相关的是富集物质的回收和再循环。富集的靶材价格昂贵(¹⁰⁰Mo约700美元/克)，为了经济地生产放射性同位素，必须回收利用。阿贡实验室已经开发了几种从低比活度的⁹⁹Mo中回收¹⁰⁰Mo的方法。

钼可以在酸存在下以MoO3的形式析出，也可以在伴生反离子(四烷基铵盐)存在下以多金属氧酸盐的形式析出。然后，这两种固体都可以干燥并还原为金属钼。另一种方法是用磷酸三丁酯(TBP)溶剂萃取Mo，然后固化和热还原成金属Mo。所有方法均证明钼的纯度和回收率高(>98%)。

⁶⁷Cu

对新型治疗放射性药物的需求日益迫切。⁶⁷Cu呈现出一种非常有趣性质（t½=2.576 天；β-:141 keV；γ：91.3、93.31 和184.6keV）的放射性同位素，使其适用于治疗和诊断成像。它的半衰期也非常适合区域运输。⁶⁴Cu是⁶⁷Cu的正电子发射诊断对，目前正被应用于医学研究和临床实。

游离铜和锌（⁶⁷Cu的衰变产物）的生物化学是众所周知的，因为它们是人体必需的元素，不会产生急性毒性影响，也不会发生生物累积。人们对前景看好的铜络合物的螯合作用和生物化学进行了广泛的研究 。

然而，⁶⁷Cu的可靠供应一直阻碍着以⁶⁷Cu为基础的放射性药物的开发和使用，反过来，以⁶⁷Cu为基础的放射性药物的开发也受到供应的阻碍。

⁶⁷Cu可以通过几种不同的方法生产，包括质子束、核反应堆和电子直线加速器。与上述其他方法相比，使用电子直线加速器进行光核生产是生产高活度⁶⁷Cu的最佳方法。文献已证实使用电子加速器产生高能轫致辐射来诱导⁶⁸Zn的光核反应。

在阿贡实验室，⁶⁷Cu是通过⁶⁸Zn(γ,p)反应生成的。靶材料是一个大体积（20~28cm³，约100g的锌）的固体金属锌圆柱。在测试案例中，通过将氧化铝坩埚中的锌升华到专门设计的升华装置中来制备天然锌靶。通常需要两次升华来收集足够的质量，然后才能铸造100g的靶件。

图3 准备铸造成靶的升华锌(左)，准备照射的100g锌靶件(右)。

辐照通常使用36MeV的光束，每次实验的辐照能量和长度各不相同(一般在3~10kW之间)。以天然锌为原料制备了批量小于10mCi的⁶⁷Cu，以便开发靶材和提纯化学方法。

许多同位素处理和纯化程序需要溶解整个靶物质。相反，锌是从⁶⁷Cu升华出来的，不需要大量的试剂，当使用富集靶时，可以回收昂贵的⁶⁸Zn。铜具有不可忽略的蒸气压；因此，在升华过程中使用锡金属作为阻垢剂。

升华是在真空(<20m Torr)和高温(~600℃)下进行的。温度由标准温度控制器控制，在处理过程中设置上升速率(3℃/min)和浸泡时间(浸泡4小时)。升华后，将残余的⁶⁷Cu(现为Cu/Sn合金)与HCl(8M,10mL)和HNO3(浓缩，1mL)在沸腾条件下溶解。得到的溶液在HCl(8M)中加载到AG1-X8(Bio-Rad)离子交换柱上。用3个满柱体积的HCl(8M)洗涤色谱柱，然后用大约8mL的HCl(2M)洗脱⁶⁷Cu。对处理后的溶液进行γ分析，发现光谱非常干净。

在500℃的温度下，在H₂/Ar_(g) （2.5%H₂）覆盖层下，将升华的锌熔化到一个新的氧化铝坩埚中，就可以循环利用靶材。这样，锌靶就可以再次进行辐照。天然锌靶件已被处理，不再用于后续的生产试验。

⁴⁷Sc

⁴⁷Sc（钪）的半衰期（t1/2=3.3天）和发射率（平均 β-=162keV；γ=159.4keV，~68%）使其成为一种非常有吸引力的治疗剂。利用钛（⁴⁷Ti 和天然钛）靶上的快中子反应、⁴⁸Ti上的高能质子反应和⁴⁷Ca/⁴⁷Sc发生器探索了它的生产。但直到最近，关于⁴⁸Ti靶件产生光子核的研究还很少。随着这一新的关注和对⁴⁷Sc诊断性PET成像放射性同位素对⁴⁴Sc产生系统的进一步努力，我们已经开发了一种简便的从二氧化钛(TiO2)靶材中提纯⁴⁷Sc的方法。

第一次辐照的目的是为开发提纯方法准备一个内部凸起（峰）。水冷钨转换靶用于将入射电子转换为光子。转换靶由三个0.08英寸厚、间隔0.04英寸的钨盘组成。使用该靶站照射了两片天然钛箔（2英寸×4英寸×0.035英寸99.7%）和10g天然TiO2（Sigma-Aldrich，>99%A.C.S.级，约2英寸×2英寸×0.125英寸）（图4）。钛箔放置在距离转换靶约0.1875英寸和0.625英寸处。钛箔片用压缩空气冷却，压缩空气通过浸没在冰水中的线圈。TiO2距离转换靶约1.375英寸，压在水冷板上。箔片和TiO2被包裹在高级铝箔中，以起到密封作用。

图4 靶已就位的蛤壳式靶站。    

在2 kW的功率下，用能量为35 MeV的电子束辐照了这三个材料靶。电子束在靶上持续照射三小时。

辐照后的样品在第二天取回后用高纯锗（HPGe）探测器进行计数（表 3）。用γ扫描仪扫描钛板，以确认光束的位置和大小。钛板光束光斑在靶中心 1 毫米范围内。将 10 g二氧化钛中的一小部分（约 0.5 g）溶解于发烟的浓硫酸（每g TiO₂ 约 75 mL H₂SO₄）中。取等量样品并进行计数。液体样品中发现的活度在测量的不确定性范围内，用去离子水（18MΩ）稀释5mL液体样品，得到原液。原液通过萃取色谱法从靶物质中纯化。简言之，将稀释后的原液直接装入色谱柱。用 H₂SO₄ 冲洗色谱柱，然后再用 HCl 冲洗。用稀盐酸洗脱。

    表3 生产的放射性钪的放射性活度 

洗脱液和合并洗涤液中的钛含量超过 98%。放射性钪从柱中洗脱出来，在10单位容积的条带溶液中回收率>98%。该条带还通过HPGe探测器和电感耦合等离子体/质谱法（ICP-MS）进行了分析。在条带溶液的γ能谱中观察到预期的放射性核素²⁴Na和⁴⁰K.ICP-MS数据证明，钪的提纯效果极佳，仅含有环境杂质（Na、B、Si和Fe）。

钛靶材可以通过从碱性溶液中沉淀钛来回收利用。可以在600℃以下的炉中加热沉淀物，在大气条件下回收TiO2。

结论

美国阿贡国家实验室已经展示了几种急需的放射性同位素⁹⁹Mo、⁶⁷Cu和⁴⁷Sc的光核生产。低富集铀酰(LEU)硫酸盐溶液的亚临界裂变产生的⁹⁹Mo

符合纯度标准，化学产额>80%。该产品已发货并通过了所有测试，符合现有的供应链。从富集的¹⁰⁰Mo圆盘直接生产⁹⁹Mo证明了较高的产量，并且与理论计算吻合良好。

⁶⁷Cu和⁴⁷Sc的制备和纯化方法都得到了发展。还展示了回收富集材料的方法。   

来源 | 槟榔郭公众号

原文 | Proceedings of NAPAC2016, Chicago, IL, USA，THB2IO02

编译 | 槟榔郭

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