01
FAP核药研究现状
成纤维细胞活化蛋白（Fibroblast Activation Protein, FAP）是一种在多种实体瘤中过表达的酶。至今，已经开发出不同代的FAP抑制剂（FAPIs）：第一代FAPI主要是硼酸吡咯类，尽管这些抑制剂展现出较高的亲和力，但在特异性和稳定性方面仍有待提高，代表药物Talabostat在多项Ⅱ期临床癌症治疗中效果不佳。第二代氰吡咯类FAPI以(4-quinolinoyl)-glycyl-2-cyanopyrrolidine为结构核心，提高了稳定性和选择性。第三代FAPI主要以UAMC-1110为基础结构，涌现出包括FAPI-04和FAPI-46在内的一系列探针（如FAPI-01~15、FAPI-20~55）。与FAPI-04相比，FAPI-46在肿瘤与血液、肝、肌肉和肠道之间的摄取比有显著提高，在随后的时间里都得到了临床的广泛研究。
2024 EANM
FAP在核医学领域备受瞩目，被誉为是“诊疗一体化的十亿美元级靶点”。尽管针对成纤维细胞活化蛋白（FAP）的放射性核素治疗实体瘤的初步尝试显示出一定的临床潜力，但临床治疗效果尚未达到预期的显著效果。作为肿瘤放射性核素诊疗一体化的重要靶点，FAP的放射性配体存在快速清除和肿瘤滞留不足的问题，这些限制因素阻碍了其临床应用的转化。因此，全球范围内的许多研究都在努力通过优化FAP放射性配体的结构，以提高肿瘤的摄取率并加速非靶器官的清除，从而改善肿瘤的辐射吸收剂量和靶本比。此外也有临床策略尝试使用177Lu、90Y、213Bi等核素进行治疗，为终末期肿瘤患者提供了新的治疗选择。随着对FAP核药在不同肿瘤类型中应用潜能的更大规模研究，其最佳临床适应证将逐步清晰，相关规范与共识也将不断完善。
02
FAP小分子新核药：[68Ga]Ga-CY03
相关化学结构
2024年10月，首都医科大学附属北京朝阳医院核医学科主任杨敏福教授、北京大学第一医院核医学科杨兴教授和北京化工大学易龙教授为共同通讯在《European Journal of Medicinal Chemistry 》期刊正式发表了题为“Rational modifications on N-(4-quinolinoyl)-Gly-2-cyanopyrrolidine to develop fibroblast activation protein-targeted radioligands with improved affinity and tumor uptake”的研究论文。该研究成功设计并合成了一系列基于N-(4-quinolinoyl)-Gly-2-cyanopyrrolidine结构的FAP抑制剂，QI-18展现了最高的FAP抑制能力，基于荷瘤鼠的活体研究结果显示[68Ga]Ga-CY03具有较高的肿瘤摄取和快速的非靶组织清除，是一种有前景的FAP靶向PET探针。
QI-1–QI-18化学结构设计
生物分布研究
03
FAP环肽新核药：[18F]AlF-FAP-NUR
相关化学结构
2024年10月，广州医科大学附属第一医院核医学科主任王欣璐教授为通讯在《EJNMMI Research》期刊正式发表了题为“Preclinical evaluation and first-in-human study of [18F]AlF-FAP-NUR for PET imaging cancer-associated fibroblasts”的研究论文。这篇该研究成功设计并合成了一种新型[18F]F标记的成纤维细胞活化蛋白（FAP）靶向肽[18F]AlF-FAP-NUR，提供了[18F]AlF-FAP-NUR作为FAP靶向PET成像示踪剂的详细研究，展示了其在临床前模型中的潜力，并在两名癌症患者中进行了初步的人体成像研究。
生物分布研究
研究者成功开发并评估了[18F]AlF-FAP-NUR，该示踪剂通过自动化放射性合成在45分钟内以18.73%的非衰变校正放射化学产量被高效制备，展现出了优异的稳定性和适宜的脂溶性。在细胞实验中，[18F]AlF-FAP-NUR相较于[68Ga]Ga-FAP-2286，在HT1080-FAP细胞中显示出更快的细胞摄取速率、更高的内化水平以及更低的细胞外排率。在荷瘤小鼠模型的PET成像和生物分布研究中，[18F]AlF-FAP-NUR与[68Ga]Ga-FAP-2286相比，虽然分布模式相似，但[18F]AlF-FAP-NUR在肿瘤中的特异性积聚显著更高，从而实现了更优的肿瘤-背景比（TBRs）。
在患者研究部分，研究团队招募了两名患者，一名为初步诊断为乳腺癌的65岁女性，另一名为右上肺病变的70岁女性。结果显示两名患者的原发肿瘤显示出强烈的放射性示踪剂积聚（患者1的SUVmax为21.20 g/mL，患者2的SUVmax为14.19 g/mL）；肌肉的摄取相对较低（患者1的SUVmean为0.65 g/mL，患者2的SUVmean为1.32 g/mL），因此可以获得高的TBRs（患者1的TBR为32.62，患者2的TBR为10.75）。此外根据免疫组化（IHC）结果，两名患者的恶性病变中均检测到FAP的表达。病理结果揭示了65岁女性的右侧乳腺患有导管癌，而70岁女性患有右侧上肺的浸润性腺癌。在扫描期间，未观察到人体受试者骨骼中[18F]AlF-FAP-NUR的积聚，表明没有发生脱氟现象，与在小鼠中观察到的示踪剂结果一致。此外观察到[18F]AlF-FAP-NUR在患者胆囊中有明显的滞留，这与[18F]F标记的小分子FAPI示踪剂（如[18F]AlF-FAPI-42和[18F]AlF-FAPI-74）相似，而在以往的[68Ga]Ga-FAP-2286研究中未被观测到，胆囊摄取可能归因于[18F]AlF-FAP-NUR较高的脂溶性（其LogP值为-2.45 ± 0.07高于[68Ga]Ga-FAP-2286的-2.61 ± 0.01）。
04
结语
“随着核素供应支持、研发技术发展及监管政策驱动，国内单位研究多点开花、蓬勃发展，中国FAPI核药创新将持续加速。依托国内丰富的病例资源，在一流设备、一流技术团队的支持下，进一步推进临床前研究转化、推动开展前瞻性大样本、多中心的临床研究，制定并完善与FAPI显像和治疗相关的规范与共识，逐步析清临床最佳适应证，构建靶向肿瘤微环境诊疗一体化的新范式，中国核医学学者将携手国际同行翻开核素肿瘤诊疗一体化的新篇章”。
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