01
Trop-2简介
Trop-2，全称肿瘤相关钙信号转导蛋白2（TACSS2），是一种跨膜糖蛋白家族成员。它在乳腺癌、非小细胞肺癌、尿路上皮癌等多种肿瘤中呈现过表达，因此被视为肿瘤靶向治疗的一个有前景的靶点。Trop-2的过表达与肿瘤侵袭性及不良预后紧密相关，使其成为癌症治疗研究的关键目标。目前，全球首款获批的Trop-2靶向抗体药物偶联物（ADC）——戈沙妥珠单抗（Sacituzumab Govitecan），商品名为拓达维/Trodelvy，由Immunomedics开发，已获批用于治疗转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）、转移性尿路上皮癌（mUC）和HR+/HER2-转移性乳腺癌。此外，还有两种Trop-2靶向ADC药物正在申报上市，分别是科伦博泰公司开发的芦康沙妥珠单抗（Sacituzumab Tirumotecan, SKB264）和阿斯利康与第一三共联合开发的德达博妥单抗（Datopotamab Deruxtecan, Dato-DXd）。
患者分配（CONSORT Diagram）流程图
在HER2和Trop-2不同亚组中，使用SG与TPC的疗效结果
该研究并未发现治疗与Trop-2表达水平之间在无进展生存期（PFS）方面存在显著的交互作用，P值范围为0.24至0.73。然而，治疗与连续Trop-2表达水平在总生存期（OS）方面的交互作用接近统计学显著性，P值范围为0.04至0.05；治疗与Trop-2 H评分四分位数在OS方面的交互作用也显示出显著性趋势，P值为0.054。这些结果表明，戈沙妥珠单抗（SG）作为一种治疗选择，其疗效并不完全依赖于Trop-2的表达水平，而是能在广泛的Trop-2表达水平上提供临床益处，这一点在TROPiCS-02研究的亚组分析中也得到了体现。SG对Trop-2表达的依赖性较低，其旁观者效应、高结合亲和力以及较高的药物抗体比（DAR，7.6）可能是其在低Trop-2水平肿瘤中仍能发挥疗效的关键因素。
总生存期（Overall Survival, OS）的亚组分析
当前Trop-2的检测与评估面临一系列挑战。缺乏统一的检测标准可能导致不同实验室间结果的不一致性。而且大多数Trop-2检测是在临床试验的研究中心而非中心实验室进行，这可能进一步影响结果的一致性和可比性。作为一种膜蛋白，Trop-2的表达水平展现出时空异质性，即在不同时间、不同地点，甚至同一肿瘤的不同区域，其表达水平都可能有所差异，这为治疗效果的评估增添了复杂性。目前的研究评估多基于留存的组织样本，这可能无法全面捕捉治疗过程中Trop-2表达水平的变化及其与疗效和预后的关联。此外，先前接受的铂类治疗或免疫治疗是否会影响Trop-2的表达水平，以及这些治疗对SG疗效的影响，目前尚不明确。这些因素可能影响Trop-2作为疗效预测标志物的准确性和可靠性。因此，探索分子影像技术如何协助解决这些临床实践问题显得尤为重要。
02
Trop-2核药：[68Ga]Ga-MY6349
无创的核医学成像技术（如PET/SPECT）有望克服这些不足，并可在治疗过程中实时监测Trop2表达的动态变化，为后续治疗提供指导。2024年11月7日，厦门大学附属第一医院陈皓鋆/王占祥教授团队联合北京大学医学部王凡教授于临床医学TOP期刊《Journal of Clinical Investigation》发表题为 “68Ga-MY6349 PET/CT imaging to assess Trop2 expression in multiple types of cancer”的论文，研究成功合成了开发了一种可特异性靶向Trop2的放射性示踪剂[68Ga]Ga-MY6349，并评估了[68Ga]Ga-MY6349 PET/CT用于无创检测肿瘤Trop2表达的可行性，与[18F]F-FDG PET/CT进行了头对头比较，探索了[68Ga]Ga-MY6349 PET/CT在肿瘤诊断中的临床优势，为肿瘤的诊断分期提供了新的分子影像学方法。
[68Ga]Ga-MY6439的制备与临床前评估
[68Ga]Ga-MY6349在15种不同肿瘤的PET/CT表现
这项基于90名患者参与的临床研究揭示了[68Ga]Ga-MY6349在原发肿瘤及转移病灶中展现出相似的显像剂摄取值。在三阴性乳腺癌、HR+乳腺癌、前列腺癌和甲状腺乳头状癌等多种肿瘤类型中，[68Ga]Ga-MY6349均显示出高度的摄取（SUVmax >10）。此外，[68Ga]Ga-MY6349 PET/CT成像在揭示Trop-2表达异质性方面展现出显著优势，能在患者体内不同病灶间观察到SUVmax的个体内异质性，其中位倍数差异为4.5（范围1.8–20.6），中位变异系数为38.9%（范围19.1–84.0%）。[68Ga]Ga-MY6349能够迅速从血池中清除，注射后60分钟便可获得优异的肿瘤与背景比（TBR），大多数肿瘤的TBR大于3，从而提升了PET/CT诊断的准确性。同时，肿瘤的摄取与Trop-2的表达水平呈正相关。相较于[68Ga]Ga-PSMA-11和[18F]F-FDG，[68Ga]Ga-MY6349有望成为一款广谱肿瘤显像剂，尤其在甲状腺癌、前列腺癌、乳腺癌和尿路上皮癌的诊断中，它能有效补充现有诊断探针的不足，为肿瘤的诊断分期及复发/转移检测提供了一种全新的分子影像学方法。
在2023年10月27日，利用该Trop-2的单域抗体MY6349开发的99mTc-MY6349完成了其首个临床研究的登记（NCT06104085）。这项研究通过SPECT/CT成像技术监测患者全身肿瘤中的Trop-2表达水平，深入分析了原发肿瘤及全身转移灶内Trop-2表达水平的异质性。这些数据将为评估患者是否适合接受后续治疗提供重要依据，并有助于制定个性化的治疗方案。目前，该研究正在积极招募参与者。
03
Trop-2核药：[18F]AlF-RESCA-T4
在2023年10月，上海交通大学医学院附属仁济医院核医学科的魏伟军副研究员和刘建军教授介绍了两种新型Trop-2纳米抗体探针：[68Ga]Ga-NOTA-RTD98和[68Ga]Ga-NOTA-RTD01。然而，这些探针存在一些限制：[68Ga]Ga-NOTA-RTD98在肝脏中的摄取量过高，而[68Ga]Ga-NOTA-RTD01则因其快速结合和解离的特性，导致示踪剂在肿瘤细胞上迅速被清除，这缩短了有效的成像时间窗口，影响了诊断的效率。为了克服这些问题，该团队随后探索了可能的解决方案，旨在优化药代动力学和药效学特性。时隔一年，新探针开发转化研究的成果公布。
2024年11月14日，上海交通大学医学院附属仁济医院核医学科的魏伟军副研究员和刘建军教授作为共同通讯作者，在核医学与分子影像领域的权威期刊《Journal of Nuclear Medicine》上发表了一篇题为“Immuno-PET/CT Imaging of Trop2 with [18F]AlF-RESCA-T4 Differentiates Lung Cancer from Inflammation”的研究论文。该研究成功开发了两种针对Trop2的单域抗体（sdAb）诊断核药：[18F]AlF-RESCA-T4和[18F]AlF-RESCA-RT4，这些成果展示了免疫PET/CT成像技术在肺癌诊断和治疗中的应用潜力，尤其是在区分肺部炎症与癌症方面，为临床应用开辟了新路径。18F作为一种理想的PET显像探针核素，由于标记条件严格和放射化学产率低，过去未能广泛应用于单域抗体免疫PET成像探针的构建。然而，AlF-RESCA技术的出现显著改变了这一局面，它不仅大幅缩短了18F标记的合成时间，提高了放射化学产率，还确保了探针的稳定性。目前，该研究团队已成功将此技术转化并应用于多项研究中，包括靶向CD70的肾透明细胞癌诊断探针[18F]RCCB6。
[18F]AlF-RESCA-RT4在Trop2阳性T3M-4模型中的成像
在临床前研究中，[18F]AlF-RESCA-T4和[18F]AlF-RESCA-RT4两种放射性示踪剂均展现出了优异的放射化学纯度。在T3M-4肿瘤模型中，这些示踪剂显示出了显著的肿瘤摄取，具体数值分别为11.136 ± 1.53 %ID/g和8.836 ± 1.22 %ID/g。通过与未标记的T4和RT4共注射进行阻断实验，验证了这些示踪剂的特异性，观察到肿瘤摄取量显著减少。此外，[18F]AlF-RESCA-RT4示踪剂通过去除His标签的策略，优化了其体内的药代动力学特性，这不仅减少了肾脏中的放射性积累，而且没有显著影响肿瘤的摄取。总体而言，这两种示踪剂均能特异性地检出Trop2阳性肿瘤。特别是[18F]AlF-RESCA-RT4，由于His标签的去除，其在体内的药代动力学特性得到了改善，表现为更低的肾脏放射性积累。
在一例肺癌患者中，使用[18F]AlF-RESCA-T4进行的免疫PET/CT成像结果显示，该探针能够清晰地揭示患者左肺门的结节和淋巴结中Trop2的高表达水平。这一结果通过手术后病理检查中Trop2的强烈染色得到了验证，从而证实了免疫PET/CT在临床肺癌诊断中识别Trop2表达的准确性及其潜在的应用价值。
在临床研究的初步阶段，对3名患者进行的[18F]AlF-RESCA-T4免疫PET/CT成像显示出了良好的成像安全性和分布特征。在第一名患者中，成像结果有助于排除疑似的纵隔淋巴结转移，这对手术决策产生了影响；在第二名患者中，成像结果与术后病理结果相吻合，显示出与Trop2表达水平正相关的摄取量；在第三名患者中，与结核病等其他炎症性疾病相比，[18F]AlF-RESCA-T4在结核病患者中的摄取量较低，这有助于区分炎症与典型的肺癌（如腺癌和鳞癌）。这些发现表明，[18F]AlF-RESCA-T4免疫PET/CT成像在无创可视化Trop2表达、筛选适合Trop2靶向治疗的患者，以及区分肺癌与炎症疾病方面，展现出潜在的临床应用价值。
04
结语
Trop2靶向分子成像在多种实体瘤中的应用和效果
未来研究的核心方向是利用非侵入性成像技术监测Trop-2的表达水平，为个性化医疗提供精准导航，以优化治疗效果。研究面临的主要挑战包括：1. 提升Trop-2靶向分子成像技术在临床应用中的效率和效果，这涉及到开发新型分子探针，以提高成像的灵敏度和特异性，减少非特异性摄取和副作用，并改善示踪剂的药代动力学特性，增强肿瘤与周围组织的对比度。2. 扩大临床试验规模，以验证Trop-2靶向治疗的疗效和安全性，并深入研究Trop-2在多种肿瘤中的表达模式，这对于识别适合Trop-2靶向治疗的患者群体至关重要。3. 解决Trop-2在正常组织中的表达可能引起的治疗相关毒性问题，并探索新的策略和技术以增强Trop-2靶向治疗的效果，例如结合免疫治疗和放射治疗等方法。将这些研究成果转化为临床实践，对于实现精准医疗和改善患者预后具有重大意义。
随着Trop-2靶向分子成像技术的持续进步，相信这一领域将在癌症的诊断和治疗方面引发一场革命性的变革。它不仅有望为患者带来更为精准和有效的治疗方案，还可能彻底改善患者的治疗体验和生活质量。期待着这些创新技术能够尽快从实验室走向临床，为全球癌症患者带来新的希望和选择。
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