GRP氨基酸序列、激活GRPR的示意图、AlphaFold预测的GRPR的3D结构

作为G蛋白偶联受体的成员，释放胃泌素肽受体（GRPR）被表达并调节中枢神经系统、胃肠道、胰腺和肾上腺皮层组织等的许多生理功能。胃泌素释放肽（GRP）是一种神经肽，通过与胃泌素释放肽受体（GRPR）结合，能够诱导胃泌素分泌，并调节肠道和其他器官中的激素释放、胃肠蠕动、神经递质的传导。GRP信号通路参与许多疾病的病理生理过程，包括炎症性疾病、心血管疾病、神经系统疾病和各种肿瘤性疾病。GRPR在几种恶性肿瘤中也过度表达，包括黑色素瘤、前列腺癌、乳腺癌和肺癌。GRPR与磷脂酶C相结合，然后是蛋白质激酶C（PKC）激活，它调节细胞周期、细胞增殖，并参与恶性肿瘤的发育。GRPR还通过含胃泌素释放肽(GRP)的自分泌循环与人前列腺癌和胰腺癌的生长相关。恶性组织中GRPR的过表达促进了GRPR靶向放射性药物的发展，以更好地诊治表达GRPR的癌症。迄今为止，多种放射性标记的GRPR核药已被引入临床用于癌症诊断和放射性药物治疗。

医药魔方数据库检索“GRPR核药”，可看到目前各个药物的最高研发阶段，以下为临床在研的药物：

• 临床1期有6种：Lantheus的177Lu-DOTA-RM2、Uppsala University Hospital的68Ga-NOTA-PEG2-RM26、[99mTc]Tc-DB8、北京协和医院的68Ga-RM26-RGD和68Ga-NOTA-RM26、Orano Med的212Pb-DOTAM-GRPR1

• 临床1/2期有2种：Clarity Pharmaceuticals Ltd.的67Cu-SAR-BBN、诺华3A公司的177Lu-NeoBOMB1

• 临床2期有2种：诺华3A公司的68Ga-NeoBOMB1、Clarity Pharmaceuticals Ltd.的64Cu-SAR-BBN；

• 临床3期有1种：斯坦福大学的 68Ga-RM2

总体来看，在临床前和临床1期这两个阶段的药物数量较多，而临床2期和临床3期的药物数量相对较少。68Ga标记的诊断核药物居多，最快的已经进入临床3期研究阶段；治疗药物有4个分别为：诺华的177Lu-NeoBOMB1、Orano Med公司的212Pb-DOTAM-GRPR1、Lantheus的177Lu-DOTA-RM2、Clarity Pharmaceuticals Ltd.的67Cu-SAR-BBN。

GRPR激动剂和拮抗剂的作用图示，结合口袋的关键残基分别用红色和蓝色突出显示；部分BBN衍生出的主要激动剂和拮抗剂的化学结构。

GRPR的激动剂能够激活受体，导致受体的构象变化，进而触发细胞内的信号传导；GRPR的拮抗剂，如非肽类拮抗剂PD176252，能够与GRPR结合但不激活受体，这种结合可能会阻止受体的自然激活和随后的内吞。此前GRPR靶向放射性药物的开发主要集中在使用拮抗剂序列作为靶向载体，部分原因是它们在体内的稳定性较高，由于比激动剂有更多的结合位点，肿瘤摄取量较高，短期不良反应较少。然而激动剂与GRPR结合后可被内化，并可能导致更长的肿瘤滞留时间，这对于用于开发长半衰期的放射治疗核药物有益。此前，Kuo-Shyan Lin等人用Thz14取代GRPR靶向结构序列中的Met14，保留了高的GRPR结合亲和力和激动剂特性，由于具有良好的肿瘤摄取率和肿瘤与非靶器官的摄取比值，开发出了包括[Thz14]Bombesin(7-14)在内的一些列靶向新载体，有望应用在放射性配体治疗中(Alpha-9 Theranostics)。

2024年4月，斯坦福大学的Andrei Iagaru教授在Lancet Oncol期刊正式发表了68Ga-RM2的Phase II/III临床结果（NCT02624518）。68Ga-RM2 PET-MRI与单独MRI在评估生化复发的前列腺癌患者方面的比较是一项单中心、单臂、2/3期的成像试验。主要观察指标是与初次治疗后单独使用MRI相比，68Ga-RM2 PET-MRI阳性结果在患者和病变水平上的比例。如果至少30%的患者通过68Ga-RM2 PET-MRI检测到一个或更多病变，并且68Ga-RM2 PET-MRI的检出率明显高于MRI，则认为主要终点达成。

在2015年12月12日至2021年7月27日之间，共筛选了209名男性，其中100人被纳入分析。中位随访时间为49.3个月 (IQR 36.7-59.2)。研究达到主要终点；68Ga-RM2 PET-MRI在69名（69%）患者中呈阳性，而单独MRI在40名（40%）患者中呈阳性（p<0.0001）。在每个病变分析中，68Ga-RM2 PET-MRI显示出比单独MRI更高的检出率（143个病变对比96个病变；p<0.0001）。没有报告1级或更严重的事件。表明了68Ga-RM2 PET-MRI在前列腺癌生化复发患者的诊断性能上优于单独MRI。

前列腺癌是我国男性最常见的恶性肿瘤之一，其发病率呈明显上升趋势，且增长迅速。由于前列腺癌发生、发展的时空异质性和独特的转移模式，基于活检组织取材分析免疫标志物的方式存在诸多困难。68Ga-RM2是一种蛙皮素（BBN）类似物，是胃泌素释放肽受体（GRPR）拮抗剂，因其高灵敏度和特异性，临床上主要用于前列腺癌的诊断，检测原发性前列腺癌和复发疾病，也特别适用于GRPR过表达的其他癌症的诊断和监测。这项研究表明在前列腺癌生化复发的患者中，68Ga-RM2 PET-MRI的诊断性能优于单独MRI。这一发现强调了GRPR作为前列腺癌诊断新靶点的潜力，先前的研究也表明，即便是同广泛应用的68Ga-PSMA11/18F-DCFPyL相比， 68Ga-RM2也是有价值的用于 BCR PC评估的方法，但未来仍需要进一步开展与PSMA靶向PET的前瞻性比较研究，明确二者的优势。

前文提到，治疗药物临床在研目前有4个分别为诺华的177Lu-NeoBOMB1、Orano Med公司的212Pb-DOTAM-GRPR1、Lantheus的177Lu-DOTA-RM2、Clarity Pharmaceuticals Ltd.的67Cu-SAR-BBN。

GRPr在83%的雌激素受体(ER)阳性乳腺癌和75-100%的前列腺癌中表达。2017年Simone U. Dalm与Ingrid L. Bakker研究员在JNM期刊发表了这种用于肿瘤治疗的新型放射标记GRPR拮抗剂NeoBOMB1，专利归属于Advanced Accelerators Applications（诺华，US9839703B2）。同年Richard P. Baum教授在JNM期刊发表该药物治疗前列腺癌的的临床前和首次临床结果，结果显示68Ga-NeoBOMB1快速靶向于病理病灶，实现了高对比度成像，具有转化前景。目前诺华的177Lu-NeoBOMB1处于临床I/II期临床研究阶段；配套的诊断产品68Ga-NeoBOMB1处于临床II期临床研究阶段，2024年2月8日除夕前夜，诺华的诊疗产品对均获得了CDE受理，目前已取得临床试验默示许可，用于诊断/治疗在既往内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂治疗后进展的胃泌素释放肽受体阳性、雌激素受体阳性、人表皮生长因子受体2阴性、转移性乳腺癌成人患者。

诺华在GRPR核药乳腺癌领域布局了多项临床研究：

• CTR20241939：I期部分旨在确定在既往内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂治疗后进展的胃泌素释放肽受体阳性、雌激素受体阳性、人表皮生长因子受体-2阴性转移性乳腺癌成人患者中 [177Lu]Lu-NeoB联合卡培他滨治疗的推荐剂量（RD）和给药方案。II期部分旨在评价 [177Lu]Lu-NeoB两种不同剂量/方案联合卡培他滨治疗的初步抗肿瘤活性（剂量优化），目前暂未开始招募。2024年8月14日，第一例受试者签署知情同意书（国际）。

• NCT06247995：一项177Lu-NeoB 联合卡培他滨治疗胃泌素释放肽受体阳性、雌激素受体阳性、人表皮生长因子受体 2 阴性转移性乳腺成人患者的 I/II 期、开放标签、多中心试验 既往内分泌治疗与 CDK4/6 抑制剂联合治疗后进展的癌症。I期部分,确定[177Lu]Lu-NeoB联合卡培他滨治疗胃泌素释放肽受体阳性、雌激素受体阳性、人表皮生长因子受体2成年患者的推荐剂量(RD)和给药方案 既往内分泌治疗与 CDK4/6 抑制剂联合治疗进展后呈阴性的转移性乳腺癌。在II期部分,评估[177Lu]Lu-NeoB两种不同剂量/方案联合卡培他滨的初步抗肿瘤活性(剂量优化)。2024年8月14日，试验开始，患者招募中。

  
  

• NCT05889728：这项IIb期试点研究将评估Ga-NeoB的PET/CT (NeoB)成像对ER/PR + HER2-乳腺癌转移患者分期的诊断和治疗潜力，特别是与 FDG PET 相比评估活动性恶性肿瘤部位的异质性水平。这项 IIb 期试点研究将招募 20 名患有转移性乳腺癌(组织学上 ER/PR + HER2-)的患者，2023年6月5日，试验公示，患者招募中。

  
  

• NCT05870579：1b期、单臂、多中心、开放标签、剂量探索研究的目的是评估 [177Lu]Lu-NeoB联合Ribociclib和Fulvestrant联合用于患有 ER+、HER2-、GRPR+、晚期或在完成先前（新）辅助 ET（升级部分）期间或完成后 12个月内复发的转移性乳腺癌。2023年11月13日，试验公示，患者招募中。