动脉粥样硬化（AS）是心肌梗死、中风和肢体缺血性疾病的主要原因，且仍是全球高发病率和死亡率的主要原发性疾病。根据世界卫生组织（WHO）和世界心脏联合会（WHF）的最新数据，全球有超过5亿人患有AS引起的心血管疾病（CVD）。尽管药物治疗取得了进步，但识别高危病变对于早期诊断或预防致命性心血管事件仍然至关重要。目前的AS影像学检查策略主要关注血管狭窄产生的解剖学和生理学特征。尽管血管内超声（IVUS）和光学相干断层扫描（OCT）等高分辨率血管内成像技术在血管狭窄的诊断和斑块形态分析方面取得了长足的进步，但对于动脉粥样硬化斑块免疫微环境的检测仍难以满足需求，临床转化面临一定挑战。大多数急性心血管事件是由动脉粥样硬化斑块的复杂微环境引起的，无明显狭窄。
据报道，促炎M1和抗炎M2巨噬细胞的比例因AS斑块的不同时期或位置而异。已在AS患者的颈内膜标本中广泛观察到CD68+ iNOS+ M1巨噬细胞，其主要位于靠近坏死核心的斑块区域，这些区域容易破裂。CD206+、CD163+和Dectin-1+ M2巨噬细胞主要存在于血管外膜组织中，这些标志物分子在稳定的斑块中更容易被检测到。斑块微环境中M1和M2巨噬细胞比例不平衡进一步加剧了斑块的不良生物学结果，如破裂和出血。因此，追踪巨噬细胞极化的体内分子成像可能是理解和抑制动脉粥样硬化斑块进展的理想方法。
图1 .NIR-II NP的制备和对AS形成的动力学监测（摘自ACS Nano）
近红外荧光（NIRF）成像已成为AS分子成像的有效方法。血管内NIRF可用于对小直径动脉（如冠状动脉）中高危AS进行生物成像。然而，实现AS靶向仍具有挑战性。第二种近红外窗口（NIR-II）成像的组织穿透更深，生物组织的自发荧光更少，优于NIR-I成像。该研究设计了一种NIR-II探针，苯并[1,2-c;4,5-c']bis[1,2,5]噻二唑-4,7-双（9,9-二辛基-9H-芴-2-基）噻吩（BBT-2FT），用于动脉粥样硬化斑块的靶向成像。为进一步使用BBT-2FT对动脉粥样硬化斑块免疫微环境进行实时监测，合成了三种NIRF激活纳米荧光探针，即VHPK/BBT-2FT NPs、iNOS/BBT-2FT NPs和Arg-1/BBT-2FT NPs，分别用于受损的内皮细胞和M1和M2巨噬细胞。首先，利用VHPKQHR（VHPK）肽和BBT-2FT构建VHPK/BBT-2FTNPs，以准确定位动脉粥样硬化斑块。
VHPK是一种靶向血管细胞粘附分子-1（VCAM-1）的特异性肽，VHPK修饰的NPs可以有效检测人颈动脉AS样本中炎性内皮细胞VCAM-1的高表达。其次，诱导型NO合酶（iNOS）抗体与BBT-2FT的偶联形成iNOS/BBT-2FT NP脂质体，动态监测动脉粥样硬化斑块中M1巨噬细胞的极化。M1巨噬细胞由1型辅助性T细胞（Th1）细胞因子诱导，如干扰素（IFN）和脂多糖（LPS）。iNOS合成的一氧化氮是炎性M1巨噬细胞的主要效应分子。M2巨噬细胞受Th2细胞因子（如IL-4或IL-13）刺激，并产生抗炎细胞因子（如IL-10），通过上调精氨酸酶-1（Arg-1）的表达来平衡M1巨噬细胞的炎症反应，从而促进炎症消退并诱导组织修复。因此，作者通过将Arg-1抗体与BBT-2FT偶联合成了Arg-1/BBT-2FT NP脂质体，以准确追踪动脉粥样硬化斑块中的M2巨噬细胞。
假设这三种NPs可以监测动脉粥样硬化免疫微环境的动态变化。根据免疫组织学分析，动脉粥样硬化斑块的进展可以不同时间、部位的主要巨噬细胞类型分为不同的阶段。早期（0-5周）主要存的是在M2巨噬细胞，晚期（5-36周），斑块主要由M1巨噬细胞填充。在复杂斑块阶段（36-40周），M2巨噬细胞的数量再次逐渐增加。结果表明，Arg-1/BBT-2FT纳米颗粒靶向早期动脉粥样硬化斑块中的M2巨噬细胞，iNOS/BBT-2FT纳米颗粒靶向M1巨噬细胞。动脉粥样硬化斑块中巨噬细胞极化相关的主要信号通路表明，氧含量诱导的巨噬细胞代谢重编程决定了巨噬细胞在动脉粥样硬化斑块微环境中的动态分布。因此，NIR-II免疫学成像揭示了动脉粥样硬化斑块免疫微环境的动态过程，有助于AS的早期诊断和靶向治疗。
参考消息：
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.4c10739
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