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• 转移性前列腺癌（PC）的预后不佳，5年相对生存率仅为34.1%。
• 精准医疗的出现，尤其是针对携带BRCA1或BRCA2致病/可能致病变异（P/LPV）的转移性PC患者，正在逐步改善这一患者群体的预后。
• 传统上，PC被认为是一种雄激素依赖性肿瘤，其进展包括首先是激素敏感阶段（mHSPC），然后是去势抵抗阶段（mCRPC），后者对后续治疗的反应较差。
• 近20%的原发性PC携带涉及DNA损伤修复（DDR）途径的基因组缺陷：最常见的P/LPV出现在BRCA2（3%）、BRCA1（1%）、CDK12（2%）、ATM（4%）、FANCD2（7%）和RAD51C（3%）。
• HRR是一个几乎无误差的DNA修复机制，当发生双链断裂（DSB）或复制叉崩溃时激活。• 由于它需要存在姐妹染色单体作为修复DNA损伤的模板，因此该途径通常在S/G2期发挥作用。• 该系统主要涉及损伤传感器（如ATM和ATR激酶）、信号中介和促进因子（CHEK1/2、BRIP1）以及实际效应因子（BRCA1、PALB2、BRCA2和RAD51）。• 由Mre11、Rad50和Nbs1组成的MRN复合体识别DSB，并负责从5'到3'开始的DNA末端切除的启动。这一过程的结果是，在DSB末端形成单链DNA（ssDNA），其降解被复制蛋白A（RPA）的附着所阻止。• MRN对于招募和激活共济失调毛细血管扩张突变体（ATM）至关重要，ATM与RPA合作，导致与共济失调毛细血管扩张和Rad3相关的（ATR）的激活。• ATM和ATR蛋白激酶继续磷酸化其他蛋白，如检查点激酶1/2（CHEK1/2），诱导细胞周期停滞，另一方面，通过激活乳腺癌1号（BRCA1）确保信号传导。• 一旦被ATM磷酸化并且由Fanconi贫血互补组（FANC）单泛素化，甚至Fanconi贫血互补组D2（FANCD2）也有助于多功能酶BRCA1的激活。• 由BRCA1与BRCA1相关RING域1（BARD1）的相互作用产生的复合体有助于DNA切除，而BRCA1与BRCA1相互作用蛋白C末端螺旋酶1（BRIP1）的结合促进了复制期间的DNA修复。• BRCA1的卷曲螺旋结构域介导了它与BRCA2的伙伴和定位器（PALB2）的相互作用，这允许乳腺癌2号（BRCA2）的招募。• 形成的BRCA1-PALB2-BRCA2复合体最终移除RPA并促进RAD51重组酶核蛋白丝状物的组装。• RAD51重组酶核蛋白丝状物是ssDNA侵入未受损的姐妹染色单体以寻找DNA聚合酶用作DNA合成模板的同源序列的实际效应因子。
图1. 当DNA单链断裂（SSB）发生时，聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）通过组蛋白和染色质重塑酶的NAD+聚（ADP-核糖基）化（PARylation）指导SSB修复。PARP抑制剂（PARPis）主要通过捕获PARP和抑制PARylation发挥作用。未修复的SSB在DNA复制过程中导致DNA双链断裂（DSB）。DSB主要由同源重组修复（HRR）在细胞周期的G2/S期解决。在G1/G2期和HRR缺陷细胞中，DSB通过易出错的非同源末端连接途径解决，导致基因组不稳定和细胞死亡。HRR是由MRN复合体识别DSB激活的，它切除DNA末端，导致单链DNA（ssDNA）的形成。ssDNA由RPA保护免于降解。MRN复合体激活ATM，而RPA有助于ATR激活。ATM和ATR磷酸化多种蛋白，如CHEK1/2。ATM、ATR和CHEK1/2介导细胞周期停滞。FANCD2在被FANC单泛素化和ATM磷酸化后有助于BRCA1激活。BRCA1-BARD1复合体促进DNA末端切除，并与被CHEK2磷酸化的桥接蛋白PALB2相互作用。PALB2招募BRCA2。PALB2和BRCA2去除RPA并促进RAD51的组装。RAD51及其同源蛋白介导ssDNA侵入完整的姐妹染色单体，寻找DNA聚合酶（DNA pol）用于DNA合成的同源模板。DNA修复过程与雄激素受体（AR）途径相互作用。CYP17A1是胆固醇合成睾酮的关键酶。睾酮被5α-还原酶代谢为5α-二氢睾酮（DHT）。DHT通过与细胞质中的AR结合发挥其生物学效应。快速非基因组信号通路通过激活MAPR/ERK和PI3K/AKT途径促进细胞增殖。此外，一旦与配体结合，AR二聚体化并转移到细胞核中，在那里它结合到参与DNA损伤修复、细胞增殖和凋亡逃避的基因的启动子区域的雄激素反应元件（ARE）。PARP也在雄激素依赖性转录中发挥作用。目前单独或与PARPis联合用于治疗前列腺癌的药物用红色标记。阿比特龙是CYP17A1抑制剂。恩杂鲁胺、阿帕鲁胺和达洛鲁胺竞争性抑制DHT与AR的结合、AR的核内转移和DNA结合。多西他赛和卡巴他赛通过靶向AR与微管的结合抑制AR的核内转移。目前正在探索与PARPis联合使用的药物用蓝色标记。
同源重组修复缺陷 (HRD) 在PC中的鉴定![]()
• 在当前的临床实践中，可以通过分析肿瘤组织或血液样本来确定PC患者的HRR状态。通过从肿瘤组织提取的DNA可以检测到体细胞和生殖系P/LPV在HRR相关基因中。• 一旦识别出P/LPV，通过分析从外周血样本获得的白细胞提取的DNA可以排除P/LPV仅是体细胞的可能性。• 肿瘤组织通常通过侵入性检测，如活检或手术从原发性PC或转移部位获得。• 在大多数情况下，组织样本来自原发性PC的核心活检或手术；然而，它可能无法反映转移性疾病的肿瘤异质性。由于骨骼通常是转移性疾病的唯一部位，因此在PC中通常很难从转移部位获得肿瘤样本。• 为了克服这些限制，液体活检，特别是循环游离DNA（cfDNA）检测，是癌症患者管理中出现的新兴技术。cfDNA由癌细胞和正常细胞释放到血液中的循环DNA组成。• 该测试可以在给定时间捕获肿瘤异质性的图像，识别生殖系和体细胞P/LPV以及二次突变。• 然而，这种检测有许多限制，例如需要足够的循环肿瘤DNA（ctDNA）水平以获得可靠的结果。到目前为止，cfDNA在确定PC中HRR状态的作用仍然不清楚。• 到目前为止，已有三种测试被批准用于确定PC中的HRR状态，并据此指示使用PARP抑制剂治疗。• 综合基因组分析测试FoundationOne CDx可以检测324个基因（包括HRR相关基因）中的拷贝数变化、替换、插入和删除，分析来自甲醛固定石蜡包埋（FFPE）肿瘤样本的DNA。• 在PC中，FoundationOne CDx是FDA批准的伴随诊断，用于检测BRCA1、BRCA2、ATM、BARD1、BRIP1、CDK12、CHEK1、CHEK2、FANCL、PALB2、RAD51B、RAD51C、RAD51D和RAD54L中的P/LPV。
• PARP抑制剂首先在具有HRD的mCRPC患者中展示了它们的疗效。TOPARP-B研究评估了DDR相关基因中P/LPV与mCRPC患者对奥拉帕尼反应之间的关联。• 研究中，98名患者被随机分配接受每日两次300或400毫克的奥拉帕尼，较高剂量组显示出更高的复合响应率。BRCA1/2亚组患者的应答率最高，达到83.3%，其次是PALB2和ATM亚组。• PROfound试验进一步证实了奥拉帕尼在携带BRCA1/2或ATM P/LPV的mCRPC患者中的疗效优于ARSI。• 奥拉帕尼组的中位rPFS和mOS均显著优于对照组，尤其在BRCA1/2 P/LPV患者中效果更显著。• 尽管对照组中许多患者之后转用奥拉帕尼，但BRCA1/2 P/LPV患者在奥拉帕尼治疗下的总生存期仍有显著提升。• 这些研究结果表明，PARP抑制剂在BRCA1/2 P/LPV患者中疗效显著，而在其他基因变异中的疗效尚不明确。
• 雄激素受体（AR）信号通路在维持前列腺癌细胞的生长和存活中扮演着核心角色，即使在HRR缺陷的背景下。• 雄激素，特别是DHT，通过与AR结合激活一系列基因表达，这些基因参与细胞增殖、DNA损伤修复、细胞周期进程和抑制凋亡。• AR信号不仅通过直接激活与DNA损伤修复相关的基因，如HRR途径中涉及的基因，还可能通过与其他信号通路如PI3K/AKT和MAPK/ERK的交互作用间接影响DNA修复。• 这种交互作用意味着AR抑制剂和PARP抑制剂的联合使用可能在治疗某些前列腺癌患者中具有协同效应，尤其是在那些HRR途径缺陷的肿瘤中。• 此外，PARP抑制剂通过阻断PARP酶的活性，导致DNA单链断裂（SSB）无法修复，进而在DNA复制时转化为双链断裂（DSB），在HRR缺陷的细胞中导致合成致死现象。• 因此，理解AR信号通路与HRR之间的复杂交互作用对于开发新的治疗策略至关重要，尤其是在精准医疗背景下针对特定基因变异的前列腺癌患者。
• 在mCRPC患者中，过去几年评估了几种PARP抑制剂与雄激素受体信号抑制剂（ARSI）的联合治疗方案，无论HRR状态如何。这些联合治疗策略的目的是提高疗效，尤其是在那些HRR途径缺陷的肿瘤中。• 三项随机、双盲、安慰剂对照的III期研究报道了积极的结果：PROpel、TALAPRO-2和MAGNITUDE。• PROpel研究评估了奥拉帕尼联合阿比特龙作为mCRPC的一线治疗，与阿比特龙加安慰剂相比，显著提高了中位放射学无进展生存期（rPFS）。• TALAPRO-2研究比较了恩杂鲁胺联合他拉唑帕尼与恩杂鲁胺加安慰剂作为mCRPC的一线治疗，联合治疗组在rPFS上显示出显著的统计学改善。• MAGNITUDE研究评估了尼拉帕尼联合阿比特龙与阿比特龙加安慰剂作为mCRPC的一线治疗，同样观察到rPFS的显著延长。• 这些研究中的毒性通常是可管理的，并且与单一药物的已知安全性概况一致。报告的最常见不良事件与PARP抑制剂治疗中最常见的副作用相符：贫血、疲劳和恶心。• 比较这些研究相当困难，因为它们使用了不同的技术、基因面板来确定HRR状态，并且随访持续时间不同，OS数据尚不成熟。![]()
• 随着PARP抑制剂在临床上的广泛应用，对这些药物产生耐药性的问题日益受到关注。• 耐药机制的研究主要基于乳腺癌和卵巢癌的研究以及临床前模型，尽管目前只有BRCA1/2基因中的获得性突变在临床上被证实与耐药性相关。• 细胞恢复HRR能力的可能途径包括通过逆转突变、表观遗传修饰或丢失DNA末端切除调控来实现。• 逆转突变是通过恢复开放阅读框架的二次遗传改变，导致恢复HRR能力。• 在PC中，已有少数mCRPC患者在接受PARP抑制剂或卡铂治疗时观察到BRCA2的逆转突变。• 除了与DDR直接相关的耐药机制外，PARP表达的降低、PARP点突变干扰DNA结合域、PARP捕获能力的影响，以及药物外排泵的上调也可能是耐药性的机制。• DNA末端切除调控的丢失，如53BP1、RIF1或REV7的基因耗竭，为BRCA1缺失的细胞系提供了合成致死性，从而对PARP抑制剂产生耐药性。
III期试验：
• 目前有三项III期研究正在评估PARP抑制剂与ARSI的潜在治疗协同作用。• CASPAR（NCT04455750）是唯一一项仍在评估PARP抑制剂与ARSI（如rucaparib与enzalutamide）联合治疗的研究，适用于不考虑HRR状态的mCRPC患者。该研究的主要终点包括意向治疗人群的rPFS和OS，次要终点则包括BRCA1/2或ATM突变肿瘤患者的rPFS和OS。• TALAPRO-3（NCT04821622）研究评估了在HRD患者中，enzalutamide与talazoparib联合使用的效果。• AMPLITUDE（NCT04497844）研究则评估了在HRD患者中，abiraterone与niraparib联合使用的效果。• 这两项研究的主要终点均为rPFS，旨在确定PARP抑制剂在一线治疗中的有效性。
II期试验：
• 目前有多项II期研究正在进行，旨在评估PARP抑制剂与不同药物的联合使用，以增强疗效并克服耐药性。• 例如，olaparib（NCT03263650）、niraparib（NCT04592237、NCT04288687）和rucaparib（NCT03442556）正在作为化疗后的维持治疗进行测试，化疗包括常规用于转移性PC的紫杉醇（docetaxel或cabazitaxel）和/或卡铂。• PARP抑制剂与其他药物的联合使用，旨在通过不同机制增强抗肿瘤效果，尤其是在HRD和HRR-competent肿瘤中。• 例如，Asi-DNA（NCT05700669）是一种小型双链DNA分子，能够激活PARP和DNA依赖性蛋白激酶，模拟DNA双链断裂，从而触发不当的基因组修复信号。
• PARP抑制剂在治疗携带BRCA1/2及其他HRR相关基因突变的mCRPC患者中显示出显著疗效。
• 正在进行的III期临床试验正在评估PARP抑制剂与雄激素受体信号抑制剂联合作为一线治疗的潜力，这可能改变mCRPC患者的治疗模式。
• II期试验正在探索PARP抑制剂与其他药物的联合使用，旨在提高治疗效果和克服耐药性，特别是在HRR-competent肿瘤中。
• 理解HRR与雄激素受体信号通路之间的交互作用对于开发新的治疗策略至关重要，尤其是在精准医疗背景下。
• 耐药性是PARP抑制剂治疗中一个日益关注的问题，需要进一步研究以揭示其机制并开发应对策略。
• 未来的研究需要集中在如何优化PARP抑制剂的使用，包括确定最佳的联合治疗方案、预测疗效和耐药性的生物标志物，以及探索新的治疗靶点。
参考文献：Piombino C, Pipitone S, Tonni E, Mastrodomenico L, Oltrecolli M, Tchawa C, Matranga R, Roccabruna S, D'Agostino E, Pirola M, Bacchelli F, Baldessari C, Baschieri MC, Dominici M, Sabbatini R, Vitale MG. Homologous Recombination Repair Deficiency in Metastatic Prostate Cancer: New Therapeutic Opportunities. Int J Mol Sci. 2024 Apr 24;25(9):4624. doi: 10.3390/ijms25094624. PMID: 38731844; PMCID: PMC11083429.
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