引用本文:丛立楠,白萍. 卵巢成人型颗粒细胞瘤术后28年8次复发长期生存1例[J]. 中华妇产科杂志,2024,59(12):957-960.DOI:10.3760/cma.j.cn112141-20240714-00392
卵巢颗粒细胞瘤(OGCT)起源于原始性腺中的性索组织,按病理学特点分为成人型颗粒细胞瘤(AGCT)和幼年型颗粒细胞瘤(JGCT),AGCT占卵巢肿瘤的1%,占OGCT的95%,是一种少见的低度恶性肿瘤。OGCT能分泌雌激素,青春期患者可出现性早熟,育龄期患者出现月经紊乱,绝经后患者有不规则阴道流血;手术是其主要治疗方式;有远期和多次复发倾向,复发率高达25%~30%,复发时近半数患者无临床表现,通过影像学检查发现,表明对OGCT患者进行长期随访的重要性,并应坚持终生随访;复发后的治疗仍以手术治疗为主,也包含化疗、放疗、内分泌治疗、靶向治疗等多种综合治疗方法。本文通过报道1例卵巢AGCT(Ⅲc期)患者术后28年8次盆腹腔复发长期生存的诊疗经过,并复习相关文献,总结诊疗要点,分享临床经验。
患者64岁,因“卵巢成人型颗粒细胞瘤(adult granulosa cell tumor,AGCT)术后28年盆腹腔第8次复发”于2024年4月11日收入本院。患者1996年7月31日因“月经紊乱”就诊于当地医院,CT检查提示:盆腔肿物,卵巢恶性肿瘤可能性大;查血清抗苗勒管激素(AMH)、抑制素β、雌二醇、癌抗原125(CA 125)水平均正常;遂行开腹探查+左侧卵巢肿物切除术,术中冰冻病理检查提示:左侧卵巢AGCT,行子宫全切除+双侧附件切除+大网膜切除+阑尾切除+腹主动脉旁淋巴结活检术,达无肉眼可见残留灶(no visible residual disease,R0)切除;术后病理检查提示:(左侧卵巢)低分化AGCT,(大网膜)符合AGCT,诊断:卵巢AGCT(Ⅲc期);术后予依托泊苷+顺铂方案化疗8个疗程(其中6个疗程联合多柔比星化疗),末次化疗日期为1997年4月。疗效评价为完全缓解(CR),治疗后定期复查。
2002年7月因“突发腹痛”在当地医院行CT检查提示盆腔肿物,急诊行开腹探查术,术中发现盆腔多发肿物,考虑AGCT复发(第1次),行肿物切除术,达R0切除;术后病理检查提示:低分化AGCT;术后行紫杉醇+卡铂方案化疗4个疗程,依托泊苷+顺铂+博来霉素方案化疗4个疗程,末次化疗日期为2003年3月21日。疗效评价为CR,治疗后定期复查。见 表1 。
2006年11月18日因“腹痛”在当地医院行CT检查提示:腹膜多发转移瘤,累及肝脏及膀胱周围腹膜,考虑AGCT复发(第2次)。给予依托泊苷+顺铂+异环磷酰胺方案化疗2个疗程,疗效评价疾病稳定(SD),改方案为依托泊苷+卡铂+博来霉素方案化疗2个疗程,末次化疗日期为2007年2月27日。随后行放疗,盆腔六边形野6 MV X线,放疗处方剂量(DT)为3 000 cGy/15 f(2007年4月4—24日);肝周肿瘤:95%计划靶区(PTV)5 000 cGy/25 f(2007年4月20日—5月24日),膀胱后上方肿瘤加量2 000 cGy/10 f(2007年4月25日—5月10日)。疗效评价CR,治疗后定期复查。见 表1 。
2011年2月17日常规复查盆腹腔CT检查提示:盆腔肠系膜结节大小为3.0 cm×4.0 cm,考虑AGCT复发(第3次)。于2011年3月7日在全身麻醉下行开腹探查术,术中见盆腔肠系膜、膀胱壁肿瘤样结节,行盆腔肿物切除+肠粘连松解术,达R0切除;术后病理检查提示:(膀胱壁、盆腔肿瘤)AGCT。术后给予依托泊苷+异环磷酰胺方案化疗4个疗程,末次化疗日期为2011年6月21日。疗效评价CR,治疗后定期复查。见 表1 。
2013年3月常规复查盆腹腔超声提示:盆腔肿物大小为2.1 cm×1.9 cm,肝左外叶肿物大小为4.6 cm×2.7 cm,考虑AGCT复发(第4次)。给予依托泊苷口服化疗6个疗程,末次化疗日期为2013年8月,疗效评价部分缓解(PR)。2014年3月复查盆腹腔CT提示:左侧盆腔见大小为2.5 cm×2.2 cm转移瘤,考虑疾病进展。给予依托泊苷口服化疗3个疗程,六甲蜜胺口服化疗3个疗程,末次化疗日期为2014年8月,疗效评价SD;随后给予口服甲羟孕酮内分泌治疗。治疗后定期复查盆腹腔CT。2015年6月盆腹腔CT检查提示:盆腔转移瘤较前增大,右侧大者为6.3 cm×5.0 cm;停止口服甲羟孕酮,于2015年10月16日行开腹探查术,术中见盆腹腔多发肿瘤样结节,行残存大网膜切除+盆腹腔复发肿瘤切除+肠粘连松解术,达R0切除。术后病理检查提示:AGCT,可见脉管瘤栓;免疫组化检测结果:抑制素α强阳性,S-100蛋白、CD 99中等阳性,广谱细胞角蛋白AE1/AE3局灶弱阳性,上皮膜抗原(EMA)阴性。手术后未予辅助治疗,定期复查。见 表1 。
2019年2月6日因“便血”就诊于当地医院,腹盆腔CT检查提示:盆腹腔多发肿物与小肠、直肠关系密切,考虑AGCT复发(第5次),遂行开腹探查术,术中见末端回肠粘连成团,瘢痕化明显,直肠近反折腹膜处可见盆腔肿物,侵破直肠壁,行部分直肠、小肠及肿物切除+横结肠袢式造口术,达R0切除。术后病理检查:(直肠、小肠肿物)符合AGCT复发、转移,累及小肠浆膜层,局灶累及肌层,黏膜未受累;免疫组化检测:细胞角蛋白(CK)7、AE1/AE3阳性,钙视网膜蛋白(calretinin)局灶阳性,细胞增殖相关核抗原(Ki-67)15%阳性,雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)呈阴性。手术后未予辅助治疗,定期复查。见 表1 。
2019年9月3日因“腹部切口流脓5个月”就诊于当地医院行盆腹腔CT检查提示:腹腔肿物,考虑AGCT复发(第6次),遂行开腹探查术,术中见腹壁瘘管,小肠结肠吻合处有瘘口,可见肠内容物流出,腹腔内部分横结肠系膜可见肿瘤样组织,行腹壁瘘管切除+肠穿孔修补+腹腔肿物切除术;术后病理检查提示:(横结肠系膜)符合AGCT。手术后未予辅助治疗,定期复查。见 表1 。
2022年5月12日在当地医院行正电子发射体层摄影(PET)-CT检查提示:盆腔多发转移瘤,大者2.6 cm×1.6 cm,肝右叶被膜下两处低密度影,大者2.2 cm×1.6 cm,考虑AGCT复发(第7次),当地医院建议半年后复查。2023年6月当地医院复查盆腹腔CT提示,转移瘤较前增大,部分小肠及结肠肠管纠集成团。于2023年7月27日收入本院,8月2日在全身麻醉下行开腹探查术,术中见盆腹腔多处肿瘤转移,累积横结肠、降结肠系膜、肝周、膈肌、膀胱,行盆腹腔肿瘤切除+膈肌修补+肠修补+腹壁疝修补+肠粘连松解术,达R0切除。术后病理检查提示:(肝周、降结肠旁、膀胱前壁肿物)AGCT转移,(部分膀胱)侵及肌层;免疫组化检测:(肝周肿物)CD 56部分阳性,Ki-67 10%阳性,CD 34血管阳性,抑制素α、CD 99、T淋巴细胞识别的黑色素瘤相关抗原(Melan-A)、波形蛋白(vimentin)、calretinin阳性。手术后未予辅助治疗,定期复查。见 表1 。
2024年4月11日于本院复查腹盆腔CT提示:盆腹腔腹膜、肠系膜多发转移瘤,肝上缘膈肌处大者3.3 cm,左上腹肠系膜处大者1.8 cm,盆腔骶前融合处大者4.0 cm,考虑AGCT复发(第8次),给予口服来曲唑(2.5 mg,1次/d)内分泌治疗;2024年6月20日腹腔超声检查提示:肝上缘转移瘤大小为3.0 cm×2.4 cm。疗效评价SD,继续口服来曲唑内分泌治疗。最终诊断:卵巢AGCT(Ⅲc期)术后盆腹腔8次复发,目前在内分泌治疗中。
讨 论
卵巢颗粒细胞瘤(ovarian granulosa cell tumor,OGCT)是由性索衍化形成的肿瘤,是一种少见的卵巢肿瘤,发病率为(0.6~0.8)/10万 [ 1 ] ,按照组织学病理类型分为AGCT和幼年型颗粒细胞瘤(juvenile granulosa cell tumor,JGCT)。AGCT镜下见颗粒细胞环绕呈小圆形囊腔,菊花样排列、中心含嗜伊红物质及核碎片(Call-Exner小体),瘤细胞呈小多边形,偶呈圆形或圆柱形,细胞质嗜淡伊红或中性,细胞膜界限不清,核圆,核膜清楚。JGCT镜下见肿瘤呈卵泡样结构、结节或弥散状生长,肿瘤细胞胞质丰富,缺乏核纵沟,核分裂常见,明显的核异型占10%~15%。AGCT占OGCT的95%,可发生于任何年龄,高峰为45~55岁;早期OGCT患者的5年生存率高于90%,Ⅱ期和Ⅲ期患者的5年生存率分别为55%~75%和22%~50% [ 2 ] 。
1.临床特点:OGCT能分泌雌激素,青春期前患者可出现性早熟,育龄期患者出现月经紊乱,绝经后患者有不规则阴道流血,常合并子宫内膜增生,甚至子宫内膜癌;22.5%的患者无明显症状 [ 3 ] 。本例AGCT患者初次发病在育龄期,以“月经紊乱”就诊,临床表现比较典型。
2. 治疗:手术是OGCT的主要治疗方式,早期患者行全面分期手术,晚期及复发患者行肿瘤细胞减灭术,力争达到R0切除 [ 4 ] 。对于年轻有生育需求的Ⅰ期患者,可行保留生育功能的全面分期手术 [ 5 ] 。术后残留灶的存在是影响OGCT患者复发和生存率的危险因素 [ 6 ] ,因此,充分的术前评估联合多学科手术实现R0切除是改善患者预后的重要前提。本例AGCT患者的初始治疗遵循原则行卵巢恶性肿瘤全面分期手术,术后经历8次复发6次手术均达到R0切除。
化疗用于OGCT患者术后的巩固治疗及复发后治疗,Ⅰ期高危(破裂的Ⅰc期、G 3、肿瘤最大径>10 cm)或中危(病理检查含异源成分)患者可行含铂方案的化疗,对于Ⅱ~Ⅳ期患者,术后应行以铂类药物为基础的联合化疗;相比于单纯手术或单纯化疗,手术联合术后辅助化疗的患者无进展生存时间更长,复发率更低 [ 7 ] ;初始手术后首选化疗方案包括紫杉醇+卡铂、依托泊苷+卡铂、博来霉素+依托泊苷+顺铂,复发后化疗方案包括紫杉醇+卡铂、依托泊苷+卡铂、紫杉醇+异环磷酰胺、多西他赛、紫杉醇、顺铂+多柔比星+环磷酰胺等方案 [ 5 ] 。肿瘤细胞减灭术联合腹腔热灌注化疗(HIPEC)是复发性OGCT的一种有效治疗手段,但仍需要进一步临床验证 [ 8 ] 。
OGCT患者复发后还可行放疗、内分泌治疗等多种综合治疗方法。对于孤立性复发病灶可行放疗,但对早期或年轻患者则无需实施放疗 [ 9 ] ,关于辅助放疗的研究数据目前很少。内分泌治疗药物包括孕激素、促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)、选择性ER调节剂和芳香酶抑制剂;有研究表明,雄激素拮抗剂治疗在此类肿瘤中有潜在作用 [ 10 ] 。在靶向治疗方面,贝伐单抗可用于OGCT的姑息性治疗 [ 5 ] ;Hillman等 [ 11 ] 报道了酪氨酸激酶抑制剂(伊马替尼)治疗复发性OGCT可使患者的病情长期稳定,但尚需要进一步的临床试验来验证。在免疫治疗方面,美国MD Anderson肿瘤中心在一项回顾性横断面队列研究中纳入了423例OGCT患者,通过微卫星稳定状态检测,其中384例患者的肿瘤均为微卫星稳定 [ 12 ] ,目前尚不清楚OGCT患者在检查点免疫疗法中是否获益。翼状螺旋叉头转录因子2(forkhead transcription factor 2,FOXL2)蛋白主要表达于颗粒细胞,是一种合理的治疗靶点,有研究表明,FOXL2免疫靶向治疗可有长期临床益处,为OGCT患者免疫治疗的临床试验奠定了基础 [ 6 ] 。另有研究发现,端粒酶反转录酶(TERT)基因C228T启动子突变在卵巢上皮性癌和OGCT中最为常见,证实了在OGCT中端粒酶是通过TERT基因C228T启动子突变激活的 [ 13 ] ,在OGCT患者中,TERT基因C228T启动子突变的患者预后往往较差。因此,端粒生物学可能对OGCT的诊治有重要作用。本例AGCT患者初次手术达R0,术后给予巩固化疗,复发后采用了再次手术(达R0)、化疗、放疗、内分泌治疗等多种综合治疗方法,目前患者在第8次盆腹腔复发后的内分泌治疗中,本例患者长期生存与手术的彻底性、充分的化疗等多种治疗方式密切相关。
3. 预后:OGCT有远期和多次复发的倾向,复发率高达25%~30%,中位复发间隔时间为4~6年,因此,长期随访十分重要 [ 14 , 15 , 16 ] 。47.4%的复发患者无临床表现 [ 6 ] ,常见复发、转移部位为盆腔 [ 17 ] 、腹膜 [ 18 ] 、腹膜后 [ 17 ] 、肠 [ 13 ] 等处。本例AGCT患者初次手术后至今28年中复发8次,复发间隔时间为0.6~5.9年,复发部位多为盆腹腔,后期复发累及小肠、直肠,符合OGCT复发的特点。
综上所述,OGCT常以月经紊乱、阴道异常流血或盆腹腔包块为主要症状,初次治疗需行卵巢恶性肿瘤全面分期手术且达R0切除;OGCT有远期复发、多次复发等特点,复发时症状不典型,应注意密切随访,全面了解疾病进程,尽早明确诊断,及时发现复发并积极行肿瘤细胞减灭术、化疗等综合治疗。文献报道,目前OGCT在蛋白酶体抑制剂、重组人肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体、抗肿瘤免疫药物及端粒生物学等治疗方向上有相关研究,希望未来OGCT患者有更多的治疗选择,以获得长期生存。
利益冲突 所有作者声明无利益冲突