短篇论著 | 不同信号通路状态下高级别卵巢浆液性癌患者靶向维持治疗的疗效和预后及影响因素分析

学术健康 2024-12-27 17:33 重庆

选自：中华妇产科杂志2024年11月第59卷第11期

作者：赵康宁凌开建王延洲邓黎唐帅梁志清

陆军军医大学第一附属医院妇产科，重庆 400038

通信作者：梁志清， Email： zhi_lzliang@163.com

引用本文：赵康宁,凌开建,王延洲,等. 不同信号通路状态下高级别卵巢浆液性癌患者靶向维持治疗的疗效和预后及影响因素分析[J]. 中华妇产科杂志,2024,59(11)：875-882.DOI:10.3760/cma.j.cn112141-20240717-00399

摘要

目的分析不同信号通路状态下的高级别卵巢浆液性癌（HGSOC）患者使用聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（PARP）抑制剂靶向维持治疗的疗效和预后情况，探索可能影响靶向维持治疗后患者预后的相关因素。

方法收集2020年6月—2022年10月在陆军军医大学第一附属医院接受手术、化疗和PARP抑制剂靶向维持治疗的82例HGSOC患者的临床病理资料、基因检测结果以及复发情况；采用 χ ²检验、logistic回归、单因素及多因素Cox比例风险模型回顾性分析影响靶向维持治疗后无进展生存（PFS）时间的相关因素。

结果82例接受靶向维持治疗的HGSOC患者中，晚期（Ⅲ~Ⅳ期）患者占95%（78/82），行满意肿瘤细胞减灭术患者占99%（81/82）。术后含铂化疗后，51%（42/82）患者达到完全缓解（CR），49%（40/82）患者达到部分缓解（PR）。基因检测结果显示，82例HGSOC患者中，同源重组缺陷（HRD）阳性患者67例（82%，67/82），HRD阴性患者15例（18%，15/82）。PARP抑制剂靶向维持治疗期间16例（20%，16/82）患者复发，其中HRD阳性患者7例（10%，7/67），HRD阴性患者9例（9/15），HRD阴性患者的复发率显著高于HRD阳性患者（ P<0.001）。82例HGSOC患者的基因突变通路主要是p53通路（93%，76/82）、同源重组（HR）通路（82%，67/82）、磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）通路（29%，24/82）、Wnt/β连环蛋白（β-catenin）通路（23%，19/82）、促红细胞生成素肝细胞激酶（Eph）/肝配蛋白（Ephrin）通路（4%，3/82）和非同源末端DNA修复（NHEJ）通路（2%，2/82）。HRD阳性患者通常合并p53通路的基因突变（97%，65/67）。单因素分析显示，HR通路基因突变患者是PARP抑制剂的最佳获益人群，较HR通路基因未突变患者的PFS时间显著延长（ HR=0.157，95% CI为0.059~0.423； P<0.001），肿瘤复发风险降低84.3%。Eph/Ephrin通路和NHEJ通路基因突变的患者获益最小，较相应通路基因未突变患者的PFS时间显著缩短（ HR=6.060，95% CI为1.330~27.613， P=0.020； HR=9.929，95% CI为1.181~83.458， P=0.035），肿瘤复发风险分别增加5.1、8.9倍。多因素分析显示，HR通路基因突变仍然是影响PARP抑制剂靶向维持治疗后PFS时间的独立风险因素（ HR=0.243，95% CI为0.084~0.703； P=0.009），而NHEJ通路基因突变也是影响PARP抑制剂靶向维持治疗后PFS时间的独立风险因素（ HR=51.715，95% CI为2.646~1 010.616； P=0.009）；临床病理特征中，CR及铂敏感均是影响靶向维持治疗后PFS时间的独立风险因素（ HR=14.849，95% CI为1.743~126.525， P=0.014； HR=2.680，95% CI为0.877~8.192， P=0.084）。

结论HGSOC患者的PARP抑制剂靶向维持治疗中，HR通路基因突变、铂敏感及化疗后达CR是主要的获益因素。不同信号通路基因突变的患者之间存在靶向维持治疗后PFS时间的差异，NHEJ通路基因突变即DNA依赖性蛋白激酶（PRKDC）基因突变，可能是导致PARP抑制剂耐药的不利因素，但需进一步验证。

讨论

HGSOC具有起病隐匿和高侵袭性的特征，超过70%的患者初次就诊时已是晚期，肿瘤细胞减灭术联合含铂药物化疗的标准治疗模式效果不佳，5年生存率不足30% ^［ 19 ］，死亡人数占所有卵巢癌死亡人数的70%~80% ^［ 20 ］。近年来，越来越多的研究者将目光投向了靶向治疗，基因研究有望为HGSOC的治疗带来新的前景。

1. 基因突变与靶向药物：本研究中，82例接受靶向药物维持治疗的HGSOC患者中，p53通路基因突变的比例达到了93%，与其他研究结果 ^［ 16 ］一致。HR通路基因突变的HGSOC患者更有可能出现p53通路的基因突变，但对靶向药物维持治疗的疗效似乎并没有影响，两条通路之间可能存在协同致病机制，尚待进一步研究。本研究中，HR通路基因突变的HGSOC患者比例为82%，其中61%（41/67）的患者伴随BRCA1/2基因胚系突变，在靶向维持治疗药物的选择上基本遵循最新的美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南，略有差异，但均为PARP抑制剂 ^［ 21 ］。HR通路基因突变的HGSOC患者是靶向维持治疗的最佳获益人群，可以显著延长靶向维持治疗的PFS时间，降低肿瘤复发的风险。尽管有很多研究表明，HRP的HGSOC患者也能从靶向维持治疗中获益 ^{［ 22 , 23 ］}，但是与HRD的HGSOC患者相比，其获益程度十分有限，为这些患者寻找其他治疗靶点是更明智的选择。

2. 基因突变信号通路与临床病理特征：本研究的进一步分析发现，82例HGSOC患者中，基因突变主要集中在p53通路、HR通路、PI3K/Akt通路、Wnt/β-catenin通路等，其中，还有一些少见的基因突变通路如Janus激酶-信号传导（Janus kinase-signal transducer pathway，JAK）通路、β-转化生长因子（transforming growth factor-β，TGF-β）通路、NHEJ通路和Eph/Ephrin通路等，基因突变的信号通路之间互有交叉，但是并没有发现它们之间的相关性，以及其与临床病理特征（包括腹胀、疗效评价、化疗反应、淋巴结转移、FIGO分期）之间的直接关系，其中原因可能是疾病的发生、发展并不是某一种信号通路基因突变的结果，而是多条基因突变的信号通路共同作用所致。

3. 基因突变信号通路与靶向维持治疗的PFS时间：本研究中，在这些基因突变的信号通路中发现，基因突变通路不同，患者从靶向维持治疗中的获益也不同，其中，除了HR通路与靶向维持治疗疗效显著相关以外，NHEJ通路也是影响靶向维持治疗疗效的独立风险因素。NHEJ通路在细胞的DNA双链断裂（DSB）修复过程中有着非常重要的作用 ^［ 24 ］。DNA双链断裂是细胞毒性病变，如果不修复或修复不当，可导致诱变事件或细胞死亡。通常，细胞通过NHEJ或HR通路修复DNA双链断裂。这两种途径的相对作用取决于许多因素，包括细胞周期阶段和DNA末端的性质。其中一个关键决定因素是DNA的末端切除和DNA单链突出端的暴露，此单链DNA突出端作为放射敏感基因51（RAD51）重组酶启动HR通路的底物，并且对NHEJ通路修复无效 ^［ 25 ］。如果NHEJ通路基因突变，细胞DNA末端切除的功能就会受到抑制，对PARP抑制剂的敏感性也会降低 ^［ 26 ］。DNA依赖性蛋白激酶（PRKDC）是NHEJ通路中的关键组成部分，其高表达与胃癌患者的生存率低有关 ^［ 27 ］。在乳腺癌中，PRKDC基因高表达促进乳腺癌细胞的生长，是患者生存率低的标志物 ^［ 28 ］。通过抑制NHEJ通路，可以使癌细胞中的DNA损伤变得更加致命，从而选择性地杀死癌细胞 ^［ 29 ］。这解释了为什么NHEJ通路基因突变的HGSOC患者对PARP抑制剂的治疗反应不佳。本研究中，2例患者出现了PRKDC基因的突变，其中1例随访了9.0个月未达中位PFS时间（12.0个月），与基因未突变患者相比有显著差异，靶向维持治疗的PFS时间较短，肿瘤复发风险增加了8.9倍。因此，PRKDC基因突变可能是导致PARP抑制剂治疗效果不佳的一个原因。而每年大量HGSOC患者死于化疗和PARP抑制剂耐药 ^［ 30 ］，PRKDC基因有可能成为新的联合治疗靶点。

4. 临床病理特征与靶向维持治疗PFS时间：既往研究显示，PARP抑制剂是卵巢癌患者在初始治疗后达CR或PR后的一线维持治疗方案，能够使大多数的卵巢癌患者获益 ^［ 12 ］。本研究发现，与PR患者相比，化疗后达到CR的患者从PARP抑制剂的维持治疗中获益更多，PFS时间显著延长；亚组分析显示，HRD组HGSOC患者的PFS时间与初治方式的选择有关，选择初始肿瘤细胞减灭术的患者PFS时间长于选择NACT的患者，其原因可能是选择NACT的患者总体FIGO分期较晚（FIGO分期为Ⅳ期患者的比例分别为70.6%、29.4%； P=0.001）。众所周知，HRD状态是预测HGSOC患者化疗反应的标志物之一 ^［ 31 ］。本研究中，与铂敏感的HGSOC患者相比，铂耐药患者更容易出现PARP抑制剂的耐药，但是在HRP组HGSOC患者中，两者之间无显著差异，提示，铂耐药的HGSOC患者使用PARP抑制剂的效果差，缓解率低，与其他的研究结果 ^［ 32 ］一致，但如果铂耐药的患者同时合并了HRD，可能从PARP抑制剂的靶向维持治疗中显著获益。

本研究利用真实世界数据，探讨HGSOC患者中PARP抑制剂治疗效果不佳的原因，发现了NHEJ通路在其中的负向调节作用，首次验证了PRKDC基因突变可能是导致HGSOC患者对PARP抑制剂治疗反应不佳的原因之一，针对这部分患者，单用PARP抑制剂并不能显著获益，联用PRKDC抑制剂可能解决这一问题。

本研究存在一些局限性，首先这是一个小样本量的单中心研究，少见信号通路基因突变的患者例数少。其次，本研究系回顾性研究，靶向维持治疗的异质性不可避免，这些可能会影响本研究结果。下一步应扩大样本量或进行前瞻性研究，来验证结论的可靠性。

利益冲突 所有作者声明无利益冲突

本文编辑：姚红萍

参考文献：略