胎盘植入性疾病（placenta accreta spectrum disorders，PAS）是胎盘绒毛异常侵入子宫肌层的相关疾病的统称，根据侵入深度可分为粘连型胎盘植入（placenta accrete，PA）、植入型胎盘植入（placenta increta，PI）和穿透型胎盘植入（placenta percreta，PP），其发病机制主要与胎盘着床部位的子宫内膜蜕膜化缺失或蜕膜化功能障碍有关［ 1 ］。PAS是导致严重产后出血、围产期子宫切除甚至孕产妇死亡的重要原因［ 2 , 3 ］。剖宫产史合并妊娠中期前置胎盘或低置胎盘孕妇是公认的PAS的最高危人群［ 4 ］，然而，2021年美国一项全国性研究表明，33.6%的PAS孕妇无剖宫产史，但相关危险因素的研究证据尚不充分［ 5 ］。本文对无剖宫产史孕妇发生PAS的危险因素进行综述，以期提高PAS高危人群的早期识别能力，降低不良妊娠结局的发生风险。
一、前置胎盘
研究表明，前置胎盘是PAS最显著的独立危险因素之一。在PAS的危险因素研究中，大部分不区分是否合并剖宫产史，即纳入所有危险因素进行研究，其中，前置胎盘的a OR值在34.9（95% CI为22.4~54.3）至65.0（95% CI为16.6~255.0）之间［ 6 ］。前置胎盘引起胎盘绒毛异常侵入的机制尚不清楚，有学者认为，可能是子宫下段胎盘附着处的子宫内膜蜕膜化不足，导致胎盘绒毛异常种植［ 7 ］。一项基于2003—2012年澳大利亚南威尔士州的380 775例初产妇人群研究发现，PAS的总体发生率为0.22%，其中6.7%的PAS孕妇合并前置胎盘，而未患PAS人群合并前置胎盘比例仅1.1%，差异有统计学意义［ 8 ］。这提示，即使在无剖宫产史的人群中，前置胎盘仍然是PAS的重要危险因素，值得关注。
前置胎盘的超声诊断率高，不容易被忽略。需要注意的是，在临床工作中加强对产科医师和超声科医师关于PAS超声征象的培训，可以更准确地从前置胎盘中筛查出是否合并PAS，以便提早进行识别、预警和必要的转诊，改善预后。
二、直接手术损伤
侵入性妇科手术对子宫内膜的直接损伤可能是导致PAS发病的原因之一。英国2012年一项病例对照研究发现，在调整了剖宫产史和前置胎盘等因素后，子宫肌瘤剔除术、刮宫术、手取胎盘及人工流产等手术史孕妇的PAS发生风险增加了2.4倍（a OR=3.40，95% CI为1.30~8.91） ［ 6 ］。研究发现，既往接受过侵入性宫腔操作或手术的初产妇更易发生PAS，包括使用举宫器的腹腔镜手术、宫腔镜手术、清宫术及人工流产手术、子宫内膜消融术，并且上述手术1次、2次和3次的a RR值分别为1.5（99% CI为1.1~1.9）、2.7（99% CI为1.7~4.4）和5.1（99% CI为2.7~9.6），呈逐渐增高趋势［ 8 ］。这提示直接损伤子宫内膜的妇科手术可使PAS风险增加，且手术次数越多，风险越高。
1. 清宫术或人工流产手术：人工流产在我国较为普遍，为提升PAS产前识别的精确度，应重视清宫术或人工流产的手术及次数对PAS发生的影响。一项回顾性研究发现，人工流产手术可使PAS的发生风险增加（a OR=2.549，95% CI为1.268~5.125），且主要与PA及PI两种PAS有关［ 9 ］。本课题组对无剖宫产史PAS组（348例）和对照组（696例）孕妇的病例对照研究发现，清宫术和人工流产手术是无剖宫产史孕妇发生PAS的独立危险因素，且随手术次数增加风险进一步增加［ 10 ］。
2. 宫腔镜手术：目前普遍认为，宫腔粘连松解术和子宫内膜消融术等都会增加PAS的发生风险［ 4 ］。宫腔粘连者的子宫内膜存在一定范围的缺损，且往往合并清宫术或其他侵入性宫腔操作史。因此，该人群子宫内膜蜕膜不良风险高，PAS的发生风险也升高。有研究表明，宫腔粘连松解术后再妊娠时，约22%发生PAS［ 11 ］。2022年一项队列研究对265例宫腔粘连孕妇的妊娠结局进行分析，发现1次、2次和≥3次宫腔粘连松解术史孕妇的PAS发生率分别为15.18%、30.00%和57.14%，与1次手术相比，2次手术未显著增加PAS风险，而≥3次手术可使PAS风险增加4.43倍（ OR=5.43，95% CI为1.01~29.23）［ 12 ］，提示宫腔粘连松解术次数对PAS发生风险的影响值得关注。多次清宫或人工流产手术等直接手术损伤是宫腔粘连的常见原因，从病因学角度看，也是PAS的危险因素。当形成宫腔粘连需行松解手术时，往往意味着子宫内膜的损伤更严重，研究也显示，纳入上述不同危险因素后，宫腔粘连松解术仍是PAS发生的独立危险因素 ［ 10 ］ 。子宫内膜消融术后妊娠相关研究较少，有研究发现，接受过子宫内膜消融术的女性发生PAS的风险是无子宫内膜消融术史女性的20.22倍（a OR=20.22，95% CI为17.02~23.76）［ 13 ］。
针对侵入性妇科手术对PAS发生风险的研究，其结论存在争议，可能与手术不同、样本量较小或缺乏适当的对照人群有关。单纯宫腔镜检查或子宫内膜息肉切除术等虽然也是宫腔镜手术，但其对子宫内膜的损伤较为局限，是否对PAS的发生造成影响仍有待研究。有研究显示，宫腔镜检查或子宫内膜息肉切除术并未增加PAS的发生风险，且与手术次数无关 ［ 10 ］ 。未来还需要多中心、大样本量的前瞻性研究数据来评估不同宫腔镜手术类型对PAS发生风险的影响。
3. 子宫肌瘤剔除术：如果子宫肌瘤剔除术损伤子宫内膜，可能会导致PAS发生，常见于宫腔镜黏膜下子宫肌瘤剔除术或其他手术入路中穿透子宫内膜的肌瘤剔除术。然而，现有研究很难将这一危险因素进行细分。有研究表明，经腹子宫肌瘤剔除术增加了无剖宫产史孕妇的PAS发生风险 ［ 14 , 15 ］ 。在区分手术方式的情况下，在无剖宫产术史人群中，PAS孕妇接受过宫腔镜黏膜下子宫肌瘤剔除术的比例显著高于无PAS孕妇（分别为2.3%、0.3%， P=0.002），但PAS孕妇与无PAS孕妇的腹腔镜或开腹子宫肌瘤剔除术史无显著差异（分别为4.0%、2.0%， P=0.058） ［ 10 ］ 。也有研究发现，手术与妊娠间隔时间小于12个月与PAS的发生有关 ［ 16 ］ 。
综上，直接手术损伤，包括清宫术、人工流产手术、宫腔粘连松解术、子宫内膜消融术、子宫肌瘤剔除术等，可导致PAS的发生风险增加，而且手术次数多、与妊娠的间隔时间短都会导致PAS的发生风险进一步增加。提示，一方面妇科和生殖医学医师在子宫手术相关操作时应当最大限度地保护子宫内膜、避免损伤，另一方面也督促产科医师在产前检查时识别具有高危因素的人群，有针对性地关注超声检查中的胎盘征象，必要时开展胎盘植入的相应评估。无论产前是否成功识别PAS，合并上述危险因素的孕妇在分娩时，产科及相关团队均应准备产后出血的应对预案，最大限度地防止严重产后出血的发生。
三、非手术损伤
非手术损伤通常是各种因素导致的子宫内膜微损伤，包括体外受精-胚胎移植（in vitro fertilization-embryo transfer，IVF-ET）、子宫动脉栓塞术、既往PAS史、手取胎盘和产后子宫内膜炎等。
1. IVF-ET：IVF-ET妊娠是PAS的独立危险因素 ［ 17 ］ 。Wang等 ［ 18 ］ 的病例对照研究发现，在单胎妊娠中，IVF-ET妊娠发生PAS的风险是自然妊娠的1.78倍（a OR=1.78，95% CI为1.10~2.89）。Kaser等 ［ 19 ］ 的病例对照研究发现，与自然周期和新鲜胚胎移植者相比，人工周期和冷冻胚胎移植者发生PAS的风险更高（a OR=3.20，95% CI为1.14~9.02），进一步研究发现，胚胎移植前子宫内膜厚度≤9.7 mm者的PAS发生风险更高（ OR=4.44，95% CI为1.85~10.64），而人工周期和冷冻胚胎移植者移植前子宫内膜更薄，其中位数为8.4 mm，自然周期和新鲜胚胎移植者为10.6 mm，两者的差异有统计学意义（ P<0.001）。2024年的研究发现，IVF-ET人群中子宫内膜厚度<7 mm是PAS的高危因素 ［ 20 ］ 。由此可推断，IVF-ET妊娠导致PAS风险增加的原因一方面可能与移植过程中的反复宫腔操作损伤子宫内膜有关 ［ 21 ］ ；另一方面，IVF-ET妊娠者胚胎着床前子宫内膜更薄，进而导致蜕膜化不良有关。
2. 子宫动脉栓塞术：子宫动脉栓塞术与PAS关系的相关研究较少，多为个案报道 ［ 22 ］ 。加拿大的一项多中心研究随访了555例次因子宫平滑肌瘤接受子宫动脉栓塞术的患者，其中21例次在2年内成功妊娠，包括PAS 2例次 ［ 23 ］ 。
据报道，PAS史孕妇再发生PAS的风险约为13% ［ 24 ］ 。手取胎盘可对子宫内膜造成损伤，或导致子宫内膜炎症表现，甚至形成局灶性子宫内膜瘢痕。因此，PAS史、手取胎盘史及子宫内膜炎病史均可增加PAS的发生风险。
由于我国现阶段生育政策的调整，经产妇比例增加，关注既往分娩病史、胎盘娩出过程相关细节及是否接受过动脉栓塞等措施，对于预测后续妊娠的PAS发生风险具有重要意义。
四、妊娠合并生殖系统异常
PAS也可见子宫畸形、子宫腺肌病、黏膜下肌瘤 ［ 3 ］ 等无子宫手术史的女性。
1. 子宫畸形：Rau等 ［ 25 ］ 的研究关注阴道分娩人群发生PAS的危险因素，在排除了剖宫产史、前置胎盘和早产等因素之后，发现子宫畸形与PAS存在较强关联（a OR=6.23，95% CI为4.20~9.26）。Wang等 ［ 26 ］ 观察了457例合并生殖道异常孕妇的妊娠结局，发现其发生PAS的风险显著升高（ OR=1.833，95% CI为1.450~2.310），其中，双角子宫孕妇的PAS发生率最高。可能与畸形部位的子宫内膜发育不良、蜕膜缺失及交界区破坏有关 ［ 27 ］ 。此外，子宫畸形者的既往子宫手术史值得关注，接受过子宫畸形矫正术也可能损伤内膜甚至导致局部瘢痕形成，增加后续妊娠PAS的发生风险。
2. 子宫腺肌病和子宫肌瘤：日本一项纳入了1 204例单胎妊娠、无剖宫产史合并子宫腺肌病孕妇的研究发现，子宫腺肌病使孕妇发生PAS的风险显著升高（ OR=2.26，95% CI为1.43~3.27） ［ 28 ］ 。另有其他研究也证明了子宫腺肌病与PAS的相关性 ［ 4 ］ 。
子宫肌瘤与PAS的关系尚存在争议。有研究发现，合并子宫肌瘤可使无剖宫产史孕妇发生PAS的风险增加（a OR=3.66，95% CI为2.84~4.70） ［ 25 ］ 。也有研究发现，无剖宫产史的PAS孕妇与对照组孕妇子宫肌瘤的发生率无显著差异（分别为15.2%、17.0%， P=0.478） ［ 9 ］ 。目前的相关研究难以对子宫肌瘤的大小、类型、既往手术史等进行细致区分，子宫肌瘤与PAS的关联有待进一步研究。
由此可见，子宫畸形及子宫腺肌病与PAS发生风险的关联较为确切，而子宫肌瘤与PAS的关系有待进一步研究。子宫畸形或结构异常导致子宫内膜的微观缺陷或干扰子宫内膜的正常生理功能，可能是导致胎盘绒毛组织异常粘连甚至浸润的主要原因 ［ 29 ］ ，应当引起临床重视。
五、其他
研究显示，高龄与PAS的发生呈显著相关 ［ 30 ］ 。Fitzpatrick等 ［ 6 ］ 的病例对照研究表明，无剖宫产史的高龄孕妇年龄每增加1岁，PAS发生风险增加0.3倍（a OR=1.30，95% CI为1.13~1.50， P<0.001）。究其原因，可能是随着年龄的增长，血管内皮衰老及损伤加重，导致蜕膜发育不充分 ［ 31 ］ 。此外，高龄孕妇发生PAS的风险也与多产、前置胎盘及既往子宫手术史等混杂因素共同作用有关。
多项荟萃分析显示，多胎妊娠、多产次和孕妇肥胖等均使PAS的发生风险升高1~2倍 ［ 32 , 33 ］ 。多胎妊娠与PAS的关联较为确切，有研究报道，多胎妊娠使初产妇PAS的发生风险升高了5.1倍（a OR=6.1，95% CI为1.1~34.1） ［ 34 ］ 。目前尚无证据表明肥胖是PAS的独立危险因素，一项研究纳入了386例PAS孕妇的研究发现，在调整既往剖宫产史因素之后，孕妇肥胖对PAS的发生率或其严重程度无显著影响 ［ 35 ］ 。
总之，针对无剖宫产史的孕妇，除前置胎盘外，多次人工流产或清宫手术、宫腔粘连松解术、子宫内膜消融术、子宫肌瘤剔除术等直接手术损伤，IVF-ET妊娠、子宫腺肌病、子宫畸形、高龄和双胎妊娠等因素，都是值得关注的PAS的危险因素。而一些少见情况，如子宫动脉栓塞术、既往PAS、手取胎盘和产后子宫内膜炎等也不容忽视。此外，需要注意的是，妊娠合并子宫肌瘤以及与宫腔镜相关的手术操作是否都会造成PAS风险增加仍有待深入研究，如宫腔镜检查、宫腔镜子宫内膜息肉切除术等可能并不会增加PAS的发生风险 ［ 10 ］ 。
目前研究主要聚焦于直接或间接子宫内膜损伤与无剖宫产史人群发生PAS的关系，但这一领域仍有不少问题需要深入研究，如子宫内膜损伤的部位不同所带来的影响有何不同，临床上常遇到越靠近子宫颈内口或子宫下段的内膜损伤且合并前置胎盘时，PAS的发生风险越高、预后越差，但这仍有待研究证实。同时，应当关注无剖宫产史孕妇的高危因素中哪些更容易导致严重类型的PAS发生，以及是否合并剖宫产史对其预后的影响，是否应该针对无剖宫产史PAS孕妇开展更有针对性的诊疗策略研究。从临床经验来看，无剖宫产史PAS孕妇的临床亚型常为粘连性胎盘植入，且面积不大，阴道分娩比例高。针对这类人群在分娩时做好高危因素识别和产后出血预案，给予规范的处理后大部分临床预后好，即使完善产前超声评估可能也难以发现PAS征象。因此，开展大面积筛查可能并不必要，以免造成不必要的恐慌，甚至增加剖宫产率。但另一方面，一旦遇到无剖宫产史PAS为大面积植入或穿透性胎盘植入时，可能在分娩时发生难治性产后出血，尤其阴道分娩时止血更加困难。前置胎盘合并多次侵入性宫腔操作等多种高危因素同时存在时，可以考虑分娩前由有经验的超声科医师进行胎盘植入征象的评估，根据病情需要完善磁共振检查或尽早转入三级诊疗中心及启动多学科诊疗合作模式，从而做好产后出血的预警及防治 ［ 36 ］ 。目前尚无非常有效的筛查策略，如何开展高危因素分级预警可能也是未来研究的重要方向之一。综上所述，通过高危因素评估，提高无剖宫产史人群的PAS产前识别，为制定适宜的诊治策略提供依据，降低不良结局风险、改善预后。
