临床研究 | 子宫恶性潜能未定的平滑肌瘤72例临床病理分析

讨论

一、STUMP的临床病理特征

1. 临床特征：本研究中，STUMP患者的中位确诊年龄为46岁，与既往文献报道的结果 ^{［ 10 , 11 , 12 ］} 相符。STUMP的临床症状与大部分UL类似 ^{［ 4 , 5 ， 13 ］} ，包括异常子宫出血、腹痛腹胀、邻近器官受压等。血清CA ₁₂₅水平主要与卵巢上皮性癌相关，1%~2%的健康人群和其他疾病（如子宫腺肌病、ULMS）的人群中也可能升高 ^［ 14 ］ 。本研究中，72例STUMP组患者中17例血清CA ₁₂₅水平升高，剔除合并子宫腺肌病的3例STUMP患者后，STUMP组与UL和CUL组患者的术前血清CA ₁₂₅水平分别比较均无显著差异（ P均>0.05）。血清LDH水平与肿瘤的生长和侵袭有关。研究表明，MRI检查联合血清LDH水平检测可用于区分UL与ULMS，并可显著提高阳性和阴性的诊断率 ^［ 15 ］ 。虽然血清CA ₁₂₅和LDH水平单独分析无法有效区分UL与ULMS，但联合分析可提高诊断准确率 ^［ 14 ］ 。值得注意的是，本研究发现，STUMP组术前血清LDH水平显著高于UL和CUL组（ P均<0.05），提示，血清LDH水平检测对STUMP的术前诊断有一定意义。

2. 影像学表现：术前通过影像学检查区分STUMP与良、恶性肿瘤较为困难。Bonneau等 ^［ 16 ］ 在2014年首次探讨了超声检查在诊断子宫间质肿瘤中的诊断价值，发现肿瘤单发、缺乏声影和存在游离暗区可能提示恶性间质肿瘤或STUMP，然而该研究将恶性间质肿瘤和STUMP归为一类，存在局限性。另一项针对14例STUMP的回顾性研究发现，混合回声、边界规则、无阴影和钙化、囊性无回声区域以及血管形成，应高度怀疑STUMP的可能 ^［ 17 ］ 。本研究中，STUMP患者的术前超声表现以多发肌瘤、肌壁间肌瘤为主，半数以上的肌瘤内未见血流信号，与UL、CUL相似；但与UL相比，STUMP患者中肌瘤边界不清的比例显著升高（ P<0.05）。此外，盆腔MRI检查虽具有较高分辨率，但无特征性表现可以区分STUMP ^［ 13 ］ 。本研究中，22例STUMP患者术前进行了盆腔MRI平扫及增强检查，其中增强扫描后呈不均质强化12例（55%），明显强化5例（23%），部分强化2例（9%），均匀强化、中等强化、持续性强化各1例（5%），可见STUMP的增强MRI表现多样，难以确定特异性特征。

3. 病理及免疫组化特征：目前尚无统一的STUMP病理诊断标准，通常从肿瘤细胞异型性、核分裂象和肿瘤细胞坏死3个方面综合评估。一项针对12个医疗中心的回顾性研究发现，只有24.1%的患者最终确诊为STUMP ^［ 18 ］ ，表明诊断标准的差异可能导致误诊，建议将不明确的病例转诊至综合医院会诊。本研究中，多数STUMP表现为核分裂象<10个/10 HPF、中~重度细胞异型性。Ip等 ^［ 19 ］ 研究发现，与非复发者相比，复发STUMP患者的核分裂象较高。Huo等 ^［ 12 ］ 提出，核分裂象>10个/10 HPF是STUMP复发的危险因素。然而，本研究中5例核分裂象>10个/10 HPF的STUMP患者均未复发，可能与随访时间较短有关。肿瘤细胞凝固性坏死已被证明可以预测恶性潜能 ^［ 20 ］ ，本研究的72例STUMP患者中24例（33%）镜下有肿瘤细胞坏死表现，但没有明确报告肿瘤细胞坏死的类型。

免疫组化法检测p16、p53和Ki-67表达被认为有助于诊断STUMP ^［ 21 ］ 。这些指标在ULMS中常呈过度表达，在STUMP中有一定程度表达，在UL中较少表达 ^{［ 22 , 23 ］} 。本研究发现，大部分STUMP患者p16阳性（98%）、p53为突变型（72%），与UL组相比，STUMP组患者的p16阳性、p53突变型的比例均显著增加（ P均<0.05）。此外，STUMP组患者中Ki-67指数>10%的比例为32%，显著高于UL和CUL组（分别为2%、10%； P均<0.05）。表明，Ki-67在区分平滑肌肿瘤的良、恶性方面具有潜在价值。

近年来，随着分子生物学的发展，FH缺陷型子宫肌瘤引起了临床关注。2020年WHO女性生殖器官肿瘤分类 ^［ 24 ］ 将FH缺陷型平滑肌瘤首次纳入子宫平滑肌肿瘤，其是由FH基因突变导致FH基因表达缺失而引起的平滑肌瘤，诊断主要依靠免疫组化染色，进一步的基因检测是诊断的“金标准” ^［ 25 ］ 。FH基因体系突变较胚系突变更常见 ^［ 26 ］ ，后者与HLRCC综合征相关，HLRCC综合征患者罹患肾细胞癌的风险较高 ^［ 27 ］ 。本研究中，3例合并FH缺陷的STUMP患者，其中1例未行基因检测，1例为FH基因体系突变，另1例在术后未立即行FH免疫组化检测，术后第4年发现左肾细胞癌，免疫组化提示FH缺陷型，基因检测证实FH基因胚系突变，确诊为HRLCC综合征相关性肾细胞癌。Pors等 ^［ 28 ］ 在48例既往诊断为STUMP的患者中筛选出3例同时合并FH缺陷，提出STUMP患者应进行FH免疫组化检测和基因检测筛查，以识别HLRCC综合征高风险人群，有助于遗传咨询和预测预后。

4. 治疗：目前，尚无STUMP治疗的指南指导，主要治疗方式是手术，激素治疗或化疗的效果不明确 ^［ 21 ］ 。手术方式取决于患者有无生育需求，对于无生育需求者子宫全切除术是标准治疗方案；希望保留生育功能的患者可选择肌瘤剔除术，生育后再考虑子宫切除术。最近一项研究纳入了46例接受保留生育功能手术的STUMP患者，在平均47.6个月（范围：7~149个月）的随访期内观察到复发率仅为4.3% ^［ 29 ］ 。研究也显示，手术方式与复发风险之间没有显著关联 ^{［ 12 ， 30 ］} 。本研究中，复发的3例STUMP均为初次手术时行子宫切除术的患者。提示，保留生育功能手术对有生育需求的患者是可行的选择，但需告知复发及恶性进展风险，且术后应密切随访。

二、STUMP的复发及其影响因素

以往文献中，STUMP患者的复发率介于0~36.4% ^［ 5 ］ ，因组织学诊断难度、样本量以及随访时间不同，复发率的差异很大。Guntupalli等 ^［ 31 ］ 研究发现，41例STUMP患者的复发率为7.3%（3/41），复发均发生在子宫切除术后，其中2例复发后仍为STUMP、1例为ULMS。本研究中，STUMP患者的复发率为6%（3/53），3例也均为子宫切除术后复发，2例复发后病理为STUMP，分别位于肝脏和腹壁，1例向高分化ULMS的恶性转化，位于盆腔。研究发现，STUMP的复发位置不可预测，可能出现在卵巢、肺、胸膜等部位 ^［ 4 ］ 。因此，无论患者接受子宫切除术还是肌瘤剔除术，术后均需密切随访，关注远处复发的可能。

目前，关于STUMP预后影响因素的研究较少，且结论不一致。一些研究表明，确诊年龄、肿瘤位置（如浆膜下）以及p16、p53、Ki-67等免疫组化指标与复发风险相关 ^{［ 11 ， 19 ， 31 ］} ，但也有研究未发现显著的预后影响因素 ^［ 10 ］ 。本研究发现，术前BMI、血清LDH水平以及Ki-67指数≥30%在复发与未复发STUMP患者间均存在显著差异（ P均<0.05）。尽管肥胖已被证实与UL相关 ^［ 32 ］ ，本研究中3例复发患者的BMI均正常，单因素分析也未显示其为危险因素。此外，本研究中，有2例复发患者的血清LDH水平升高（分别为286、417 U/L），而未复发患者的血清LDH水平均正常，显示了血清LDH水平在STUMP中潜在的预后预测价值，但尚需扩大样本量进一步验证。荟萃分析显示，Ki-67指数不能预测STUMP复发（截断值为10%） ^［ 23 ］ ；而另一项研究发现，Ki-67指数≥20%与复发和较短的无复发生存时间有关 ^［ 5 ］ 。本研究中，Ki-67指数截断值为20%时，复发与未复发患者间比较无显著差异（ P=0.147）；但截断值提高至30%时，复发与未复发患者间比较有显著差异（ P=0.032）；logistic回归分析提示，Ki-67指数≥30%显著增加STUMP患者的复发风险（ P=0.019）。表明，Ki-67指数在STUMP复发的预测中有一定作用，但其截断值需进一步研究。p53突变型和p16弥漫阳性可以用于STUMP的风险评估，但不能单独作为预后的预测指标 ^［ 23 ］ 。本研究中，尽管复发与未复发STUMP患者间p16阳性和p53突变型的比例分别比较均无显著差异，但复发者均为p16阳性、p53突变型。因此，建议对STUMP患者进行p16、p53和Ki-67的免疫组化检测，特别关注p16阳性、p53突变型且Ki-67指数≥30%的STUMP患者。

综上，本研究发现，年龄、子宫肌瘤剔除术史、术前血清LDH水平、肌瘤边界清晰与否以及Ki-67指数对STUMP与UL、CUL的鉴别诊断有帮助。术前血清LDH水平升高可能预示STUMP的复发风险，但需扩大样本量进一步验证。Ki-67指数是预测复发的重要指标，建议对术后标本进行Ki-67检测，对高指数患者应密切关注复发风险。此外，STUMP患者可能同时合并FH缺陷，推荐对STUMP患者进行FH基因检测，筛查HLRCC综合征高风险个体，并提供遗传咨询。对于有生育需求的STUMP患者可考虑保留生育功能手术，但无论何种手术方式，术后均应积极随访，随访检查不应局限于妇科检查和盆腔超声检查，还应完善中上腹及胸部影像学检查，以全面评估潜在的远处复发风险。