选自：中华妇产科杂志2024年12月第59卷第12期1南方医科大学深圳妇幼保健院妇科， 深圳 518055；2南方医科大学深圳妇幼保健院妇
幼研究所， 深圳 518055；3南方医科大学深圳妇幼保健院病理科， 深圳 518055通信作者：金平， Email：gjk‑01@qq.com
引用本文：王欢华,王月云,孔艳青,等. 高危型HPV持续感染在年龄≤40岁CINⅡ患者期待治疗随访中的意义基于前瞻性队列研究[J]. 中华妇产科杂志,2024,59(12)：925-932.DOI:10.3760/cma.j.cn112141-20240923-00517
目的探讨高危型人乳头状瘤病毒（HR-HPV）持续感染在年龄≤40岁的子宫颈上皮内瘤变Ⅱ（CINⅡ）患者期待治疗随访中的意义。方法采用前瞻性队列研究，选择2019年1月至2020年12期就诊于南方医科大学深圳妇幼保健院门诊的年龄≤40岁、有生育需求、子宫颈转化区Ⅰ~Ⅱ型、阴道镜引导下点活检病理检查结果为CINⅡ的患者，采用HR-HPV分型检测、细胞学检查、阴道镜评估定期随访，拟随访2年。观察CINⅡ病变的自然转归，并分析HR-HPV持续感染在CINⅡ病变持续或进展中的预测价值。结果共有135例CINⅡ患者纳入本研究，其随访时间为（26±11）个月；随访期间CINⅡ病变逆转率、病变持续率、病变进展率分别为65.2%（88/135）、20.0%（27/135）、14.8%（20/135），无一例患者进展至子宫颈癌。135例CINⅡ患者中，HR-HPV持续感染者68例（50.4%，68/135），HR-HPV非持续感染者为67例（49.6%，67/135）。HR-HPV持续感染患者的CINⅡ病变持续或进展率明显高于HR-HPV非持续感染者［分别为66.2%（45/68）、3.0%（2/67）； χ 2=59.38， P<0.001］，HR-HPV持续感染为CINⅡ病变持续或进展的独立危险因素（OR=30.93，95% CI为5.63~169.74， P<0.001）；HR-HPV持续感染预测CINⅡ病变持续或进展的敏感度、特异度分别为95.7%（45/47）、73.9%（65/88），预测CINⅡ病变进展的敏感度、特异度分别为100.0%（20/20）、58.3%（67/115）。86.4%（76/88）CINⅡ患者的病变逆转、83.6%（56/67）CINⅡ患者的HR-HPV转阴均出现在随访的第1年内。入组时42例HPV 16型和（或）18型（HPV 16/18型）感染患者的CINⅡ病变持续或进展率（47.6%，20/42）明显高于93例非HPV 16/18型感染者（29.0%，27/93； χ 2=4.40， P=0.036）；HPV 16/18型持续感染患者的CINⅡ病变进展率（44.4%，12/27）明显高于非HPV 16/18型持续感染者（19.5%，8/41； χ 2=4.87， P=0.027）。结论HR-HPV持续感染是预测年龄≤40岁CINⅡ患者病变持续或进展的敏感指标，可用作CINⅡ期待治疗的风险分层管理依据。CINⅡ病变逆转及HR-HPV转阴通常出现在期待治疗随访的第1年内，为降低病变进展风险，可将随访时间缩短至1年；对HR-HPV持续感染尤其是HPV 16/18型持续感染患者建议行手术治疗。本研究选择有生育需求的CINⅡ患者行期待治疗，平均随访26个月，CINⅡ病变逆转率为65.2%，病变持续率为20.0%，病变进展率为14.8%，无一例患者的病变进展至子宫颈癌。与Loopik等 ［ 4 ］ 报道（分别为55%、23%、19%）及Miralpeix等 ［ 17 ］ 报道（分别为66%、23%、11%）的结果接近。本研究中，年龄≥25岁（为25~40岁）的CINⅡ患者占79.3%（107/135）。提示，对年龄≥25岁的CINⅡ患者实施期待治疗，可让更多的育龄期患者获益。二、HR-HPV持续感染对CINⅡ病变持续或进展的预测价值既往文献中对于CINⅡ期待治疗的患者常采用细胞学检查、阴道镜检查随访 ［ 3 ， 12 ， 15 ］ 。Dempster-Rivett等 ［ 12 ］ 采用多中心队列研究，评价2019年ASCCP指南在年龄<25岁的CINⅡ患者进行期待治疗过程中的应用情况，分别在期待治疗的第6、12个月行细胞学检查、阴道镜检查、阴道镜引导下活检病理检查进行评估，结果发现，在期待治疗第6个月时，阴道镜检查检出CINⅡ及以上病变（CINⅡ +）的敏感度仅28%；第12个月时，细胞学检查、阴道镜检查检出CINⅡ +的敏感度均仅为58%，因此认为，在CINⅡ期待治疗中，采用细胞学检查、阴道镜检查评估CINⅡ +检出的敏感度有限，漏诊率高。本研究也有类似情况发现，随访过程中细胞学检查及阴道镜检查预测病变持续或进展的敏感度分别仅为12.8%、68.1%。本研究中，虽然单因素分析时显示，随访过程中细胞学检查HSIL、阴道镜诊断HSIL是影响CINⅡ病变持续或进展的危险因素；但在多因素分析时，这两项指标均不是影响CINⅡ病变持续或进展的独立危险因素（ P均>0.05），仅HR-HPV持续感染是影响CINⅡ病变持续或进展的独立危险因素（ OR=30.93，95% CI为5.63~169.74， P<0.001）。为推广对年龄≥25岁育龄期CINⅡ患者实施期待治疗，寻找预测CINⅡ病变持续或进展的敏感预指标至关重要。Dempster-Rivett等 ［ 12 ］ 同时评估了HR-HPV对CINⅡ病变持续或进展的预测价值，发现其敏感度、阴性预测值分别高达96%、97%，而特异度仅为52%。本研究采用HR-HPV持续感染作为评价指标，发现其预测CINⅡ病变持续或进展的敏感度、阴性预测值分别为95.7%、97.0%，而特异度为73.9%，高于Dempster-Rivett等 ［ 12 ］ 报道的52%。究其原因，与本研究资料不同的是，Dempster-Rivett等 ［ 12 ］ 的资料中未区分HR-HPV感染为HR-HPV持续感染或新获得HR-HPV感染。本研究中，135例CINⅡ患者中35例（25.9%）患者在随访2年中新获得HR-HPV感染，其中32例（91.4%）为一过性HPV感染，仅3例在随访终点时仍为阳性，这3例患者中1例（2.9%，1/35）病变部分逆转、2例（5.7%，2/35）为CINⅡ病变持续，无病变进展患者。本研究中，HR-HPV持续感染患者的CINⅡ病变持续或进展率显著高于HR-HPV非持续感染者（分别为66.2%、3.0%； P<0.001），而随访中新获得HR-HPV感染患者的CINⅡ病变持续或进展率显著低于非新获得HR-HPV感染者（分别为17.1%、41.0%； P<0.05）。因此认为，与HR-HPV感染相比，HR-HPV持续感染预测CINⅡ病变持续或进展更为精准，可作为CINⅡ期待治疗风险分层的敏感指标。CINⅡ期待治疗最大的风险是病变进展至子宫颈癌。本研究中，CINⅡ病变进展患者均为HR-HPV持续感染，HR-HPV非持续感染患者无一例病变进展，即HR-HPV持续感染预测CINⅡ病变进展的敏感度、阴性预测值均为100.0%。因此认为，HR-HPV持续感染是预测CINⅡ病变进展的敏感指标。在临床工作中，可将HR-HPV持续感染用于CINⅡ期待治疗的风险分层管理，对于HR-HPV持续感染患者建议手术治疗，而对于HR-HPV非持续感染患者，可回归到常规筛查随访。三、HPV 16/18型感染对CINⅡ病变自然转归的影响HR-HPV基因分型在子宫颈癌初筛异常者中的分流作用及癌前病变子宫颈锥切术后随访中的作用已得到广泛认可 ［ 18 , 19 , 20 , 21 ］ 。Friebe等 ［ 21 ］ 研究发现，子宫颈锥切术后持续HPV 16型感染者，病变残留率或复发率明显增高。有文献报道，保守治疗前HPV 16型感染为CINⅡ病变持续或进展的危险因素 ［ 3 ， 13 ， 17 ］ 。本研究中，入组时HPV 16/18型感染患者CINⅡ病变持续或进展率明显高于非HPV 16/18型感染者（分别为47.6%、29.0%； P=0.036）；与非HPV 16/18型感染患者相比，HPV 16/18型感染患者不仅持续感染率高（分别为44.1%、64.3%； P=0.030），且持续感染患者中CINⅡ病变进展率高（分别为19.5%、44.4%； P=0.027）。因此，对于HPV 16/18型持续感染的CINⅡ患者，更宜采用手术治疗，以避免病变进展至子宫颈癌。有文献报道，CINⅡ病变的平均逆转时间为6.0~10.8个月 ［ 10 , 11 ］ ；83.9%的CINⅡ病变逆转出现在随访的前6个月内 ［ 22 ］ 。本研究显示，86.4%（76/88）的CINⅡ患者病变自然逆转出现在随访的第1年内，平均逆转时间9个月；83.6%（56/67）的HR-HPV转阴也出现在随访的第1年内，平均转阴时间也是9个月。因此，为降低年龄偏大的育龄期CINⅡ患者的病变进展风险，可将CINⅡ期待治疗的随访时间缩短至1年。综上所述，HR-HPV持续感染是预测CINⅡ病变持续或进展的敏感指标，可用作CINⅡ期待治疗风险分层管理的依据。CINⅡ病变逆转及HR-HPV转阴通常出现在随访的第1年内，为降低病变进展风险，可将随访时间缩短至1年，对HR-HPV持续感染者，建议手术治疗，尤其是HPV 16/18型持续感染患者的CINⅡ病变持续或进展率更高，更适宜采取手术治疗。利益冲突 所有作者声明无利益冲突
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