选自：中华妇产科杂志2024年12月第59卷第12期北京大学第三医院妇产科 国家产科专业医疗质量控制中心 女性生育力促进全国重点实验室 国家妇产疾病临床医学研究中心， 北京 100191通信作者：石慧峰， Email： nsxm@pku.edu.cn 引用本文：董文阅,赵博康,黄玉琢,等. 妊娠期贫血与孕产妇不良结局关系的研究进展[J]. 中华妇产科杂志,2024,59(12)：961-964.DOI:10.3760/cma.j.cn112141-20240618-00344
孕产妇高贫血发生率对母儿健康的影响已成为全球突出的公共卫生问题之一。本文对妊娠期贫血与妊娠结局的临床研究进行综述，回顾贫血与围产期死亡、早产、产后出血等多项不良结局研究的相关进展，重点关注贫血严重程度、发生时期对健康的不同影响。妊娠不同时期发生贫血对妊娠结局影响的研究极少。贫血严重程度与早产、产后出血等疾病间存在随贫血程度加重疾病风险上升的正相关关系；与围产期死亡、子痫前期等全身系统疾病呈现“J型”关系，即尽管中重度贫血孕妇上述不良结局发生风险更高，但轻度贫血孕妇相比非贫血孕妇反而更低。这一发现突破了对妊娠期贫血的固有认知，为认识妊娠期贫血对母儿健康的影响提供了新的视角。本文在此基础上提出了贫血可能反映妊娠生理改变而影响全身系统疾病或通过胎盘代偿模式影响胎盘发育的潜在机制，对未来贫血与母体健康的科学研究和临床管理提出了建议。贫血是孕妇最普遍的营养疾病，预防和减少孕产妇贫血是全球范围内的营养目标，也是中国国民营养计划目标。根据世界卫生组织（WHO）最新估计，2012—2016年间，大多数国家15~49岁妊娠与非妊娠期妇女贫血的发生率均增加，2016年全球共有40.05%的孕妇患有贫血 ［ 1 ］ 。多中心队列研究显示，2020年中国孕妇妊娠早、中、晚期贫血的发生率分别为6.2%、11.5%、21.9% ［ 2 , 3 ］ 。由于孕产妇人群贫血的发生率较高，任何与妊娠期贫血相关的不良母儿结局都将对公共卫生产生重大影响。本文综述妊娠期贫血与孕产妇健康结局的关系研究，试图回答妊娠期贫血是否继发孕产妇严重不良结局，以及不同妊娠阶段、不同严重程度的贫血是否有着不同的健康效应，从而为修订妊娠期贫血诊断标准、优化孕产妇贫血管理方案提供循证依据。1. 围产期死亡：已有较多研究一致表明，妊娠期贫血是导致孕产妇死亡的重要危险因素，且中重度贫血孕产妇的死亡风险随贫血的严重程度而增加。对29项中低收入国家队列研究的荟萃分析显示，贫血孕妇发生围产期死亡的风险比非贫血孕妇升高了51%，约18%的围产期死亡归因于贫血 ［ 4 ］ 。另一项纳入了148项临床研究的荟萃分析也显示，贫血孕妇的死亡风险是非贫血孕妇的1.75倍 ［ 5 ］ 。有研究表明，不同程度贫血对孕产妇死亡风险的影响不同。中国一项近1 900万孕产妇的大样本量队列研究发现，重度贫血孕产妇的死亡风险是非贫血孕妇的1.56倍 ［ 6 ］ ，但轻度贫血孕产妇的死亡风险反而较非贫血孕妇降低了63%。相似的发现同样见于来自印度和巴基斯坦的前瞻性队列研究 ［ 7 ］ 。2. 早产：来自中国和加拿大的大样本量队列研究一致发现，妊娠期贫血与早产风险升高有关，相比非贫血孕妇，轻、中、重度贫血孕妇的早产风险分别升高6%、16%和36%，贫血程度越重，早产风险越高 ［ 6 ， 8 ］ 。这一结论也得到了荟萃分析结果的支持，该分析汇总了1990—2010年间20项队列研究，发现妊娠期贫血状态导致早产风险显著升高，妊娠期血红蛋白水平低于110、100和90 g/L的孕妇，早产风险分别比非贫血孕产妇升高10%、33%和72% ［ 9 ］ 。据估计，在中低收入国家，约有19%的早产与贫血有关 ［ 4 ］ 。然而，2023年英国一项针对高收入人群的队列研究发现，妊娠晚期较高的血红蛋白水平也会增加孕产妇的早产风险，提示在除外病理因素的影响下，妊娠晚期高血红蛋白水平可能反映生理血浆稀释过程受损，带来不良结局风险 ［ 10 ］ 。3. 剖宫产术：对14项共34万例孕产妇的观察性研究的汇总分析结果显示，无论妊娠期贫血的发生时期，贫血孕产妇行剖宫产术分娩的风险相比无贫血孕妇都更高 ［ 11 ］ 。对2005—2012年关于75 660例孕产妇的回顾性队列研究进一步发现，即使孕产妇仅在妊娠晚期或分娩时出现贫血，也带来了相较无贫血孕妇1.30倍的行剖宫产术分娩风险，这一结果提示，对孕妇在妊娠期全程监测并及时纠正贫血以减少行剖宫产术分娩风险的重要性 ［ 12 ］ 。尽管现有一系列队列研究均表明，妊娠各阶段表现的贫血均引起行剖宫产术分娩的风险增加，然而其原因尚未明确 ［ 13 ］ ，且缺乏贫血严重程度与剖宫产术分娩关联性的研究。4. 产后出血：贫血在WHO全球健康指南中被列为产后出血的重要风险因素，并在多个产后出血风险预测模型中被作为预测指标；多项研究发现，贫血程度加重，产后出血的风险升高 ［ 6 ，14 , 15 , 16 ］ 。来自中国的多项队列研究报道了一致的发现，其中，一项近1 900万例孕产妇的队列研究发现，相比正常孕妇，妊娠期轻、中、重度贫血分别带来了1.45倍、3.53倍、15.65倍的产后出血风险 ［ 6 ］ 。5. 子痫前期：2014年，WHO全球孕产妇和围产期健康调查数据显示，约28万例孕产妇中共4%发生子痫前期，妊娠期严重贫血（血红蛋白水平<70 g/L）使子痫前期风险上升了近3倍，是低、中收入国家孕产妇发生子痫前期的主要危险因素之一 ［ 17 ］ 。印度子痫前期社区干预试验中，对于11 370例孕产妇的分析结果也验证了这一结论，并进一步发现妊娠期重度贫血的子痫前期风险最高，约为无贫血孕妇的1.37倍，但轻中度贫血并未显著增加子痫前期的发生风险，其发病风险更低 ［ 18 ］ 。6. 心血管疾病：既往研究提示，妊娠期贫血导致孕产妇血容量及血流动力学紊乱，可能通过血管应激等机制导致妊娠期心血管疾病，如心力衰竭、围产期心肌病、静脉血栓栓塞 ［ 19 ］ ，但目前尚无研究鉴别贫血严重程度带来的风险差异。2017年一项芬兰的基于人群的队列研究分析了634 292例孕产妇静脉血栓栓塞的发生率，发现贫血导致产后静脉血栓栓塞风险升高67% ［ 20 ］ 。对553例妊娠相关静脉血栓栓塞孕产妇的队列研究也显示，妊娠期贫血是孕妇静脉血栓栓塞的危险因素，贫血孕妇发生静脉血栓栓塞的风险是无贫血孕妇的2.2倍 ［ 21 ］ 。来自美国的队列研究纳入了2004—2011年共700万例孕产妇的临床特征和妊娠结局，发现妊娠期贫血导致孕妇围产期心肌病的风险升高1倍，是围产期心肌病的独立危险因素 ［ 22 ］ 。7. 不宁腿综合征：研究估计，全球孕妇不宁腿综合征的发生率为21% ［ 23 ］ 。2009年巴基斯坦一项队列研究显示，血红蛋白水平低于110 g/L时妊娠期不宁腿综合征风险是无贫血孕妇的2.05倍 ［ 24 ］ 。另一项多中心前瞻性队列研究也表明，西班牙裔贫血孕妇不宁腿综合征的发生风险是无贫血孕妇的2.47倍，此外，不宁腿综合征在妊娠早期的发生率最低，妊娠中期升高，妊娠晚期最高，然而该研究未进一步分析不同妊娠阶段贫血程度与发生不宁腿综合征的相关性 ［ 25 ］ 。8. 心理疾病：妊娠期心理疾病如抑郁、焦虑严重影响母儿健康。2012—2015年芬兰1 273例孕产妇的出生队列研究分析了妊娠期贫血与心理疾病的相关性，发现贫血与产前或产后抑郁无关，仅妊娠早期贫血与焦虑存在微弱关联 ［ 26 ］ 。然而，多个国家的队列研究发现了不同的关联。埃塞俄比亚4 680例孕产妇的出生队列研究显示，贫血使产前抑郁的风险升高了30% ［ 27 ］ ；澳大利亚约35万例孕产妇的队列研究显示，贫血孕妇相比非贫血孕妇产后抑郁风险上升62% ［ 28 ］ ；对中国519例高龄孕产妇（>35岁）的回顾性队列研究进一步发现，中、重度贫血的高龄孕产妇产后抑郁占比显著高于轻度贫血、无贫血的孕产妇 ［ 29 ］ 。一项荟萃分析对3项近29万例孕产妇的临床研究进行汇总，发现贫血孕妇产前抑郁风险是无贫血孕妇的1.44倍 ［ 5 ］ 。多项研究已报道了妊娠期贫血对孕产妇心理健康的影响，但受限于样本量、人群以及评估时间的影响，目前针对妊娠期贫血与妊娠期心理疾病的研究证据仍不充分。9. 感染类疾病：妊娠期贫血一直被认为与感染类疾病密切相关。来自中国的多项观察性研究均显示，孕妇贫血是重症社区获得性肺炎的危险因素 ［ 30 ］ ，贫血孕妇的肺炎风险是无贫血孕妇的2.36倍，其血红蛋白水平与重症社区获得性肺炎显著相关 ［ 31 ］ 。2022年，加拿大一项纳入了3 653 783例孕产妇的全国性回顾性队列研究发现，妊娠期贫血使孕产妇患败血症的风险上升近2倍 ［ 32 ］ 。2023年，中国的一项荟萃分析发现，妊娠期贫血孕产妇产褥期感染风险是无贫血孕产妇的2.28倍 ［ 33 ］ 。妊娠期贫血可能使孕妇营养状况不良并引发感染类并发症。综合前文，基本一致地认为贫血与孕产妇死亡、子痫前期等全身系统疾病间存在“J型”关系，即相比无贫血孕妇，中重度贫血孕妇不良结局风险更高，轻度贫血孕妇反而风险更低；而与早产、产后出血等胎盘相关疾病间存在正相关关系，加重的贫血带来上升的不良结局风险。在剖宫产术、心血管疾病、不宁腿综合征、感染类疾病中，贫血被一致认为是显著危险因素，但缺乏与贫血严重程度相关的研究；贫血对心理疾病的影响仍需进一步研究以获得明确的结论。关于贫血影响孕产妇健康的机制，已有几项研究从妊娠期母体生理改变和胎儿生长发育层面进行了探究。研究认为，贫血严重程度对不良结局的影响机制与妊娠过程中随胎儿发育母胎血流动力学的生理改变相关。妊娠期造血营养物质的生物利用度不足导致血红蛋白和红细胞生成减少，血浆容量相较于红细胞数量的快速增加导致生理性血红蛋白水平下降 ［ 34 ］ ，血浆容量扩张带来的血红蛋白水平下降是妊娠生理过程的反映，并通过降低血液黏度，增加子宫血流量和心输出量，降低外周阻力，这可能有助于孕妇的妊娠期心血管适应过程和生存，因此，轻度贫血可能反映妊娠期良好的血浆增加过程，降低围产期死亡、子痫前期等全身系统疾病风险，中重度贫血则体现正常生理过程被破坏的病理生理状态，带来升高的全身系统疾病风险。另一方面，孕妇贫血造成胎盘营养和氧供应不足，胎盘代偿机制激活，促进胎盘大小增加、新生血管生成以及胎盘转运系统上调以保证胎儿生长发育 ［ 35 , 36 ］ ；当血红蛋白水平进一步下降时则进入失代偿阶段，胎盘发育受到损害。因为早产、产后出血等疾病的发生与包括胎盘在内的母胎界面的发育和功能一定程度上相关，因此表现为对于早产、产后出血等疾病，随着贫血程度的加重，发病风险上升。尽管已有多项高质量临床研究提供了贫血影响妊娠结局的有力证据，但既往研究仍存在部分不足。首先，贫血对部分重要妊娠结局影响的研究仍不充足。如妊娠期心理疾病的研究仍缺乏有力、一致的证据，无法明确贫血与不良结局之间的关系，未来应积极开展针对不同疾病尤其研究匮乏疾病的临床研究，为妊娠期贫血孕产妇的健康管理提供全面充足的证据。其次，目前研究中对贫血严重程度、发病时期及其转归的健康差异的关注仍有限。大部分研究仅关注贫血状态对孕妇妊娠结局的影响，仅有较少研究关注贫血严重程度带来的不同风险。此外，大部分研究也未区分贫血发生时期和其持续及转归对不良结局的影响。贫血严重程度、发生孕周可能会对正常妊娠过程和母儿健康产生不同的影响，但目前尚缺乏来自高质量前瞻性研究或荟萃分析的有力临床证据，未来研究应积极填补这一空白。最后，未来研究需进一步明确妊娠期最佳的血红蛋白范围。大部分研究采用WHO标准评估孕产妇贫血情况及妊娠结局。然而，考虑到贫血对孕妇健康的影响可能并不呈现线性关系，探索与孕妇健康结局直接相关的血红蛋白水平对孕产妇健康至关重要。然而，目前仅有少数几项研究从孕妇健康结局的角度来探索孕产妇的最佳血红蛋白范围，未来应积极开展大样本量人群队列研究，以确定更精确的妊娠期贫血的血红蛋白诊断界值。综上，既往研究一致表明，妊娠期贫血与孕产妇死亡、子痫前期间存在“J型”关系，轻度贫血与更低的孕产妇围产期死亡、子痫前期风险相关；而与早产、产后出血等则存在正相关关系，即贫血程度加重带来上升的不良结局风险。然而贫血严重程度、发生时期对更多不良结局的影响仍未明确，对心理疾病等结局的研究仍存在不足，阐明其具体关联对临床孕产妇贫血干预和保障母儿健康有重要意义。未来研究应加强孕产妇贫血监测，全面评估妊娠不同时期血红蛋白水平及其变化与妊娠结局的关系，进一步明确妊娠期最佳血红蛋白范围，为妊娠期贫血定义的修订和孕妇贫血临床管理策略的完善提供依据。利益冲突 所有作者声明无利益冲突
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