选自：中华妇产科杂志2024年11月第59卷第11期
作者：许阡1 叶红1 钟萍萍2 刘麒薇1 安圆圆11首都医科大学附属北京妇产医院北京妇幼保健院妇科微创中心，北京 1000062首都医科大学附属北京妇产医院北京妇幼保健院病理科，北京 100006通信作者：叶红， Email：yehong@ccmu.edu.cn引用本文：许阡,叶红,钟萍萍,等. 子宫颈富含黑色素的血管周上皮样细胞肿瘤1例[J]. 中华妇产科杂志,2024,59(11)：883-886.DOI:10.3760/cma.j.cn112141-20240625-00357
血管周上皮样细胞肿瘤（PEComa）是一种罕见的间叶源性肿瘤，发生于子宫颈部位且肉眼可见弥漫黑色素沉着的PEComa国内外仅为个案报道。子宫颈PEComa的临床及影像学表现缺乏特异性，易误诊，明确诊断需依靠手术、组织病理学检查及免疫组化检测，免疫组化检测的最重要特点为表达黑色素细胞和平滑肌源性标志物，切缘阴性的完整手术切除是目前子宫颈PEComa的主要治疗方法，术后需长期及严密的随访。本文报道1例子宫颈富含黑色素的PEComa患者，该患者因月经量增多入院，术前子宫颈肿物误诊为平滑肌瘤，术中探查发现子宫颈肿物直径约7.0 cm，色暗红，表面可见多处粗大血管，血运丰富，肌瘤钻牵拉肿物过程中其内流出黑色柏油样黏稠液体，内部组织结构呈纯黑色，因患者有生育要求，仅行腹腔镜子宫颈肿物切除术，术后组织病理学检查见大量黑色素沉积，免疫组化检测可见典型的黑色素细胞标志物［抗黑色素瘤特异性抗体45（HMB-45）、T淋巴细胞识别的黑色素瘤相关抗原（Melan-A）］及平滑肌源性标志物［α平滑肌肌动蛋白（SMA）、重型钙调蛋白结合蛋白（H-caldesmon）］的表达。本文同时结合相关文献的复习，以期提高临床医师对子宫颈富含黑色素的PEComa的认识及治疗水平，改善此类患者的预后。患者43岁，因“月经量增多伴经期延长1个月”于2024年2月1日收入首都医科大学附属北京妇产医院。患者1个月前无明显诱因出现月经量增多，为既往月经量的4~5倍，伴血块及经期延长（由7 d延长至11 d），有头晕、乏力、恶心等不适，无下腹痛、尿频、尿急、便秘等。于当地医院急诊行超声检查提示子宫下段及子宫颈不均质低回声团块，直径约6.3 cm，边界尚清，形态欠规则；磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）检查提示子宫颈肿物，增强扫描明显不均匀强化，考虑子宫颈平滑肌瘤伴出血，见 图1 。血红蛋白75 g/L，于当地医院予止血、纠正贫血治疗，并皮下注射醋酸亮丙瑞林共2针后，转诊至本院收入院治疗。患者孕0产0；糖尿病3年，无其他慢性病史。入院后查体：生命体征平稳，身高160 cm，体重指数31.2 kg/m 2。妇科检查：子宫颈肥大，前唇饱满；子宫前位，不规则增大如孕10周大小，质地中等，活动可，无压痛；双侧附件区未及明显异常。入院诊断：多发子宫平滑肌瘤（子宫颈肌瘤？肌壁间、浆膜下肌瘤）；2型糖尿病；单纯性肥胖。2024年2月2日行宫腹腔镜探查术，腹腔镜下见：子宫不规则增大如孕14周，子宫肌壁间多发肌瘤结节，直径为0.5~8.0 cm，子宫颈右侧壁突向阔韧带肌瘤结节，色暗红，大小为7.0 cm×6.0 cm，双侧附件外观正常，盆腔未见明显游离液体，盆腹腔未见明显转移病灶。腹腔镜监护下置入宫腔镜，镜下见：子宫颈肌壁间肌瘤结节，贴近子宫腔，余子宫腔、子宫颈未见明显占位性病变。根据宫腹腔镜探查情况，考虑子宫颈右侧壁肿物为子宫颈平滑肌瘤，遂决定行腹腔镜子宫颈肌瘤切除术。打开右侧阔韧带后叶，暴露瘤体，见其表面被覆多处粗大血管，未见异形，剥除肿物过程中见肿物与周围界限欠清晰，但未侵及周围组织，肌瘤钻牵拉肿物过程中，可见其内流出黑色柏油样黏稠液体，内部组织结构呈纯黑色。见 图2 。完整切除子宫颈肿物，灭菌水、稀释碘伏、生理盐水冲洗创面。台下剖检肿物，质硬，切面呈纯黑色。术后患者生命体征平稳，血常规及体温正常，6 d后出院。术后病理检查结果：（子宫颈肿物）肿瘤性病变，肿瘤细胞的胞质透明，细胞生长活跃，呈团巢状排列，核分裂象不易见，部分区域退变，可见大量色素沉积；免疫组化检测：抗黑色素瘤特异性抗体45（HMB-45）、转录因子E3（TFE3）、α平滑肌肌动蛋白（SMA）、重型钙调蛋白结合蛋白（H-caldesmon）、波形蛋白（vimentin）阳性，T淋巴细胞识别的黑色素瘤相关抗原（Melan-A）局部阳性，孕激素受体（PR）弱阳性，细胞增殖相关核抗原（Ki-67）5%阳性，雌激素受体（ER）、黑色素细胞诱导转录因子（MITF）、结蛋白（desmin）、S-100蛋白、SRY盒转录因子10（SRY-box transcription factor 10，SOX10）阴性，见 图3 。于北京大学第三医院进行病理会诊，（子宫颈肿物）肿瘤细胞的胞质透明，呈团巢状排列，核分裂象罕见，可见大量色素沉积，进一步行染色体荧光原位杂交（FISH）技术检测提示TFE3基因位点不存在断裂及易位。结合病理、免疫组化及基因检测，考虑子宫颈肿物为子宫颈富含黑色素的PEComa，因肿瘤直径>5.0 cm，倾向为恶性潜能未定的PEComa。患者有生育要求，拒绝补充手术切除子宫。PEComa是表达黑色素细胞和平滑肌源性标志物的罕见间叶源性肿瘤，于1991年首次报道，1996年Zamboni等首次提出用PEComa命名起源于血管周围上皮样细胞的肿瘤 ［ 1 ］ 。目前，全球报道的妇科PEComa不超过100例，且绝大多数见于子宫体，子宫颈PEComa罕见 ［ 2 , 3 ］ 。尽管PEComa表达黑色素细胞标志物，但多数黑色素肉眼不可见，只有在极少数情况下，富含黑色素的PEComa会出现肉眼可见的弥漫性黑色素沉着，国内外仅个案报道 ［ 4 ］ 。1. 发病机制：鉴于PEComa的罕见性，目前对其发病机制知之甚少。有研究表明，基因突变可能是其重要的发病机制之一。研究发现，约10%的子宫PEComa与结节性硬化症（tuberous sclerosis complex，TSC）相关 ［ 5 ］ ，在这些PEComa患者中可发现TSC1和（或）TSC2复合物功能丧失，激活雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号通路，加速细胞增殖 ［ 6 ］ ；另一分子机制特征与TFE3基因融合相关，约20%的PEComa患者TFE3核染色阳性，其中部分患者可检测到TFE3基因融合 ［ 7 ］ ，尤其是富含黑色素的PEComa可能与TFE3基因融合相关。de la Fouchardiere等 ［ 4 ］ 报道了7例富含黑色素的PEComa，其中1例为子宫颈PEComa，其余患者病灶位于盆腔、胆囊、眼睑、硬膜外腔和股骨等，结果显示，6例患者（包括子宫颈PEComa）的免疫组化检测显示TFE3阳性表达，进一步行FISH技术检测发现，4例患者显示TFE3基因融合，1例患者由于融合基因于同一条染色体上位置非常接近，FISH技术无法检测到某些TFE3基因融合，在转诊机构进行的二代DNA测序时检测到了TFE3基因融合。此外，TP53基因突变、RAD51B基因融合也偶尔在PEComa中被发现 ［ 8 ］ 。也有文献指出，性激素可能在PEComa的发病机制中发挥一定的作用，ER和PR可在部分子宫PEComa中表达 ［ 6 ］ 。本例患者免疫组化检测显示ER阴性，PR弱阳性，暂不考虑性激素在疾病中的作用；其免疫组化检测显示TFE3阳性表达，但外院FISH技术检测提示TFE3基因位点不存在断裂及易位，结合上述文献，并不能完全除外TFE3基因融合，可能需要进一步进行二代DNA测序等分析TSC1、TSC2、TP53、RAD51B等基因，以明确其发病机制。后续将进一步鼓励患者行二代DNA测序，以期明确本例患者发病的遗传学本质。2. 临床特点：PEComa的临床特点缺乏特异性，因肿瘤位置、大小和转移而异。通常子宫PEComa无明显临床症状，如体积增大可出现月经量改变、异常子宫出血、腹痛、腹胀、盆腹腔包块等症状 ［ 1 ， 5 ］ 。子宫颈PEComa可能表现为子宫颈脱出、质地糟脆、暗红色肿物，伴有不规则的阴道流血、阴道异常分泌物、腹痛等症状 ［ 3 ， 9 ］ 。PEComa的影像学检查缺乏特异性 ［ 10 ］ ，在超声检查中，子宫颈PEComa多表现为边缘清楚的不均质子宫颈肿物，部分区域可显示丰富的血流信号 ［ 3 ， 11 , 12 ］ ；MRI检查可表现为与子宫肌层类似信号的肿物，边界清楚，和（或）表现为形状不规则或分叶状的出血性肿物，纵向弛豫时间（T 1）加权成像（T 1WI）为低信号，横向弛豫时间（T 2）加权成像（T 2WI）为等信号或高信号，显影剂摄取明显增强 ［ 11 ］ 。因此，对于快速生长、血运丰富、不均质的子宫颈肿物，应特别警惕子宫颈PEComa的可能 ［ 12 ］ 。本例患者伴有月经量增多的非特异性表现，影像学检查提示子宫颈肿物，由于术前对子宫颈PEComa认识不足，结合病史术前仅考虑为子宫颈平滑肌瘤，应将子宫颈PEComa纳入诊断范畴，减少误诊。3. 诊断及鉴别诊断：由于PEComa的临床及影像学表现缺乏特异性，明确诊断需依靠组织病理学检查及免疫组化检测。PEComa多表现为边界相对清晰的实性肿物、质地硬或可柔软，切面呈灰白色、棕褐色或粉红色 ［ 5 ］ 。如PEComa内黑色素颗粒丰富，称为富含黑色素的PEComa ［ 13 ］ 。如黑色素进一步于肿物内弥漫性沉着，甚至可使肿瘤肉眼观呈纯黑色，这种情况罕见 ［ 14 ］ 。对于黑色素沉着的PEComa，病理检查的准确性是一项严峻的挑战 ［ 4 ］ 。在组织学上，PEComa由上皮样细胞和（或）梭形细胞组成，形态具有多形性（圆形、梭形、多边形等），有丰富的透明、颗粒状或嗜酸性胞质，核仁可见，核分裂象不一，4~5个/50高倍视野（HPF），细胞形态较规则，少数有异型性和坏死，富含黑色素的PEComa细胞质中可见到黑色素颗粒 ［ 1 ， 8 ， 15 ］ ；肿瘤细胞围绕薄壁血管周围呈巢状、片状排列，可见散在厚壁血管，管壁透明变性，这也是PEComa的其中一个特征性的诊断依据 ［ 8 ， 10 , 11 ］ 。2020年WHO女性生殖器官肿瘤分类中，将PEComa肿瘤直径≥5 cm、高级别细胞核、核分裂象>1个/50 HPF、合并肿瘤性坏死、存在淋巴管或血管浸润等5个临床病理特征作为PEComa生物学行为的预测指标，当肿瘤仅有≤2个特征，考虑为恶性潜能未定，如存在≥3个特征，生物学行为考虑为恶性 ［ 15 ］ 。免疫组化对PEComa的诊断十分重要，PEComa同时表达黑色素细胞和平滑肌源性的免疫标志物 ［ 11 ］ 。经典的黑色素细胞标志物主要包括HMB-45、Melan-A、MITF等，其中HMB-45的敏感性最高，约99%的PEComa患者中有表达 ［ 7 ］ 。Melan-A的表达常为局灶阳性，染色不如HMB-45常见 ［ 15 ］ 。MITF虽然是黑色素细胞合成的主要调节因子，但黑色素细胞大量形成后，MITF表达可能降低，导致MITF的表达与黑色素细胞数量间没有相关性，因此，在含有大量黑色素的肿瘤细胞中可能无MITF表达 ［ 4 ， 14 ］ 。此外，约20%的PEComa患者TFE3核染色呈阳性，TFE3也是PEComa重要的染色之一 ［ 10 , 11 ］ 。与PEComa相关的平滑肌源性标志物主要包括SMA、desmin、H-caldesmon等，几乎所有PEComa均表达SMA，而desmin的表达率仅为25% ［ 16 ］ 。本例患者PEComa细胞中富含黑色素，组织病理学检查提示肿瘤细胞大小一致，可见核仁，呈团巢状围绕血管排列，核分裂象不易见，细胞质透亮，可见大量黑色素颗粒沉积，与文献描述相符。免疫组化可见典型的黑色素细胞标志物（HMB-45、Melan-A）的表达，TFE3阳性，平滑肌源性标志物（SMA、H-caldesmin）阳性，明确诊断为富含黑色素的子宫颈PEComa。本例患者的肿物因富含黑色素，切面呈纯黑色，与其他子宫颈PEComa常见的灰白色、棕褐色或粉红色切面不同，故取材时需注意，并仔细判读组织病理学检查及免疫组化检测，必要时行脱黑色素法和异色染色法［3-氨基-9-乙基咔唑（AEC）显色法、Giemsa双染法］等检查及专业病理科医师会诊，以提高诊断的准确率。子宫颈细胞学检查在子宫颈PEComa中的作用也需引起重视。既往有文献报道了3例患者通过子宫颈细胞学检查诊断PEComa，其中1例患者55岁，液基薄层细胞学检查（TCT）发现非典型上皮样细胞，细胞质丰富，细胞质中含大量黑色素颗粒，初步考虑黑色素瘤，进一步行免疫组化检测符合PEComa，随后患者行阴道镜活检，最终明确诊断为子宫颈PEComa ［ 3 ］ 。富含黑色素的PEComa主要是与其他色素沉着性肿瘤鉴别，色素沉着可能掩盖细胞形态和免疫组化染色，增加鉴别诊断的难度 ［ 4 ］ 。最主要的与子宫颈恶性黑色素瘤鉴别，其免疫组化检测也表现为黑色素细胞标志物如HMB-45、Melan-A等阳性，且通常弥漫表达SOX10和S-100蛋白，而罕见表达平滑肌源性标志物 ［ 4 ， 17 ］ 。此外，TFE3核染色阳性的子宫颈PEComa患者需与子宫颈腺泡状软组织肉瘤鉴别。子宫颈腺泡状软组织肉瘤极为罕见，主要表现为阴道不规则流血、经量增多或无明显症状，免疫组化检测提示TFE3阳性，可能与子宫颈PEComa混淆。但子宫颈腺泡状软组织肉瘤镜下可见肿瘤细胞排列呈腺泡状或器官样结构，肿瘤细胞体积较大，呈多边形，细胞质丰富，内含嗜酸性颗粒，且胞质内常可见包涵体，过碘酸-雪夫反应（PAS）染色阳性，因此，根据其特有的细胞形态、排列方式及PAS包涵体，有助于与子宫颈PEComa鉴别 ［ 18 ］ 。4. 治疗及预后：由于子宫颈PEComa的罕见性，目前无标准化的治疗方案，切缘阴性的完整切除是主要的治疗原则 ［ 3 ］ 。手术的范围应根据患者的年龄、生育要求、合并症情况和肿瘤的生物学行为进行综合评估 ［ 6 ］ 。文献中对子宫颈PEComa的手术方式包括单纯肿瘤切除术、子宫全切除术、子宫广泛性切除+双侧附件切除+盆腔淋巴清扫术 ［ 11 ］ 。对于恶性PEComa，虽然化疗和放疗的疗效尚不确定，但建议行术后辅助治疗 ［ 1 ］ 。此外，靶向治疗可能是恶性PEComa术后辅助治疗的新方向，以减少复发和转移，对于TSC1和（或）TSC2基因突变的患者，使用mTOR抑制剂可能有令人满意的疗效 ［ 6 ］ 。本例患者43岁，术中仅行单纯的子宫颈肿瘤切除术，但患者孕0产0，生育愿望强烈，考虑手术已完整切除肿瘤，无残留病灶，故未行补充手术，暂密切随访。由于子宫颈PEComa的罕见性，与子宫体PEComa相比，无法确定其有更好的预后 ［ 19 ］ 。肿瘤大小是识别子宫颈PEComa恶性行为风险的最重要特征，临床上发现的子宫颈恶性PEComa的肿瘤直径大多介于6~12 cm之间 ［ 9 ］ 。在某些情况下，PEComa可能在初治多年后发生转移和扩散 ［ 6 ］ 。本例患者肿瘤直径>5 cm，仅具有1个预测PEComa生物学行为的临床病理特征，结合文献考虑为恶性潜能未定的PEComa，可能潜在存在恶性生物学行为，如果放弃或完成生育后，仍建议补充手术治疗，术后仍需长期且严密随访。综上所述，发生于子宫颈部位且肉眼可见弥漫黑色素沉着的PEComa罕见，临床及影像学表现缺乏特异性，术前诊断较为困难，明确诊断需依靠手术、组织病理学检查及免疫组化检测。目前尚无标准化的治疗方法，手术范围应综合评估，切缘阴性的肿瘤完全切除手术是主要的治疗方法。术后有扩散和转移的风险，尤其对于肿瘤直径较大的子宫颈PEComa患者，术后需长期的严密随访。
以“优生优育、提高出生人口素质、保障母婴安全与健康”为宗旨，立足国际，为我国广大相关领域工作者提供一个学术交流、信息传递和了解国内外母胎医学及新生儿领域发展动态的窗口与平台。
优选母胎医学最新进展及前沿资讯，致力于促进母胎医学医务工作者学术交流。
