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【写在前面】：本期推荐的是由浙江中医药大学基础医学院浙江省中医风湿病重点实验室、杭州医学院浙江省人民医院（附属人民医院）风湿免疫科全科医学中心等研究团队合作近期发表于Molecular Medicine (IF6.0）的一篇文章，揭示槲皮素对类风湿性关节炎炎症和自身免疫反应的代谢作用通过抑制JAK1/STAT3/HIF-1α信号。【期刊简介】
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Metabolic effects of quercetin on inflammatory and autoimmune responses in rheumatoid arthritis are mediated through the inhibition of JAK1/STAT3/HIF-1α signaling
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【摘要】（阅读原文为主）
类风湿性关节炎是一种慢性自身免疫性疾病，其特征是滑膜增生和软骨侵蚀。在这里，我们研究了黄酮类化合物的主要成分槲皮素治疗类风湿性关节炎的潜在作用机制。研究槲皮素的抗关节炎作用，并阐明在滑膜细胞水平上区分其代谢作用对自身免疫和炎症反应的具体机制。我们在Wistar大鼠中建立了胶原诱导性关节炎（CIA）模型，通过胃灌注连续四周给予槲皮素（50或100mg/kg）。关节炎评分、组织病理学染色、放射学评估和血清生化参数用于研究槲皮素对疾病改善的影响。此外，采用免疫荧光法检测大鼠关节中JAK1/STAT3/HIF-1α的表达。此外，在体外MH7A细胞模型中，使用流式细胞术、CCK8和transwell测定法评估了槲皮素（20、40和80µmol/L）对滑膜成纤维细胞特性和行为的影响。此外，通过定量实时PCR评估炎性细胞因子IL1β、IL6、IL17和TNFα的mRNA表达水平。葡萄糖、乳酸、乳酸脱氢酶、丙酮酸、丙酮酸脱氢酶和三磷酸腺苷检测试剂盒用于测量槲皮素对滑膜成纤维细胞的代谢影响。最后，采用免疫印迹法检测槲皮素对滑膜成纤维细胞JAK1/STAT3/HIF-1α信号通路的影响。体内实验证实了槲皮素对CIA大鼠的有利作用，包括改善关节炎评分和减少踝骨破坏，以及降低血清中的促炎细胞因子IL-1β、IL-6、IL-17和TNF-α。免疫荧光证实槲皮素可能通过抑制JAK1/STAT3/HIF-1α信号传导来改善CIA大鼠的关节损伤。各种体外实验表明，槲皮素能有效抑制IL-6诱导的MH7A细胞增殖，减少其迁移和侵袭行为，同时诱导细胞凋亡，在mRNA水平降低促炎细胞因子IL1β、IL6、IL17和TNFα的表达。槲皮素可抑制葡萄糖、乳酸、乳酸脱氢酶、丙酮酸和三磷酸腺苷，并增加MH7A细胞中丙酮酸脱氢酶的表达。进一步证实槲皮素可能通过JAK1/STAT3/HIF-1α信号传导抑制MH7A细胞的能量代谢和炎症因子分泌。槲皮素对多种靶分子和通路的作用使其成为治疗类风湿性关节炎软骨损伤的有前景的药物。槲皮素通过减少关节炎症、改善关节代谢稳态和降低免疫系统激活能，抑制JAK1/STAT3/HIF-1α信号通路，改善疾病状态。 在RA缺氧环境中，细胞代谢效应发生改变，氧化磷酸化途径被糖酵解的细胞能量供应所取代。这导致持续的滑膜炎症和关节损伤，因为血管异常增殖，组织微环境发生变化，导致HIF-1α表达上调，这启动了丙酮酸氧化向乳酸转化的重编程，乳酸是发酵糖酵解的最终产物。通常，表现出侵袭行为的侵袭性癌症存在于缺氧的微环境中，并依赖于更高形式的糖酵解来满足对ATP和生物合成前体的更大需求。研究表明，在STAT3过表达或IL6治疗后，HIF-1α表达显著诱导，而HIF-1α过表达导致JAK1/STAT3水平升高。因此，JAK1/STAT3/HIF-1α通路对于RA中FLS的增殖和血管翳的形成至关重要，尽管需要进一步的实验证据来确定槲皮素是否可以通过该通路改变FLS炎症通路的代谢作用。
中药桑寄生（HT）用于治疗RA和其他炎症性疾病。作为HT的主要成分，活性黄酮槲皮素被认为是此类提取物质量的指标，并被认为通过其抗炎、免疫调节、抗氧化、抗病毒、抗癌和心脏保护特性对HT产生的健康益处负责。槲皮素在JAK-STAT通路的几个点起作用，抑制异常激活，并显示出对炎症、肿瘤生长和心血管疾病的显著调节作用。尽管有这些有希望的发现，槲皮素对RA有效性的确切机制仍然难以捉摸。 在这里，我们旨在通过一系列体外和体内技术和实验阐明槲皮素治疗RA的作用机制。此外，我们构建了一个CIA大鼠模型，以更仔细地研究槲皮素的抗炎和联合保护作用。
1.槲皮素抑制MH7A细胞的增殖。
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2.槲皮素可抑制MH7A细胞的迁移和侵袭，并诱导细胞凋亡。![]()
3.槲皮素可降低由IL6诱导的MH7A细胞的氧化应激和能量代谢。
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4.槲皮素对MH7A细胞中JAK1/STAT3/HIF-1α信号通路的影响。
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7.CIA大鼠踝关节中JAK1/STAT3/HIF-1α的免疫荧光检测。![]()
8.槲皮素对类风湿性关节炎中JAK1/STAT3/HIF-1α信号通路的影响。![]()
【结论与讨论】
槲皮素改善CIA大鼠病情的机制如图8所示。在这项研究中，槲皮素有效地减轻了关节和骨损伤以及关节炎，从而全面改善了大鼠的状况。我们的研究还强调了HIF-1α在滑膜成纤维细胞中的重要作用，这有助于通过增强糖酵解来减少炎症反应，从而解决能量代谢紊乱。此外，我们发现JAK1/STAT3在HIF-1α的上游起作用，槲皮素对JAK1/STAT3/HIF-1α信号传导的影响通过体外和体内测试得到了验证。总的来说，我们的数据表明，槲皮素可以通过调节JAK1/STAT3/HIF-1α信号来平衡免疫炎症系统和能量代谢，从而潜在地治疗RA，为揭示槲皮素在RA中的积极治疗作用提供了新的方向。中医药基础科研服务：
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