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【写在前面】：本期推荐的是由中国药科大学基础医学与临床药学学院、南京医科大学附属无锡人民医院-无锡市人民医院-南京医科大学无锡医学中心、中国药科大学国家药学实验教学示范中心等研究团队合作近期发表于Journal of Advanced Research (IF11.4）的一篇文章，揭示红景天苷通过SCD1介导的脂肪生成和NCOA4介导的铁自噬使三阴性乳腺癌对铁死亡敏感。【期刊简介】
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Salidroside sensitizes Triple-negative breast cancer to ferroptosis by SCD1-mediated lipogenesis and NCOA4-mediated ferritinophagy
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【摘要】（阅读原文为主）
三阴性乳腺癌（TNBC）是导致女性乳腺癌死亡的主要原因。文献证实了红景天苷（Sal）治疗TNBC的益处。然而，关于Sal锚定TNBC的潜在治疗靶点和机制的研究仍然有限。本研究旨在探讨Sal抗TNBC的主要靶点和潜在机制。整合了网络药理学、生物信息学和机器学习算法策略，以研究Sal在TNBC中的作用、潜在靶点和机制。选择MDA-MB-231细胞和荷瘤裸鼠进行体外和体内实验。使用CCK-8、LDH试验和钙黄绿素AM/PI染色测定细胞活力和细胞毒性。使用谷胱甘肽、谷胱甘肽过氧化物酶、丙二醛（MDA）、C11-BODIPY 581/591探针和橙铁染料探索了抗氧化防御、脂质过氧化和铁代谢。通过谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）或硬脂酰辅酶A去饱和酶1（SCD1）过表达或核受体共激活物4（NCOA4）缺乏来证明Sal对TNBC的作用机制。预测结果证实，在Sal和TNBC中鉴定出22个与铁死亡相关的基因，表明Sal作用于TNBC的潜在机制与铁死亡有关。此外，通过功能富集分析，这些基因主要参与mTOR、PI3K/AKT和自噬信号通路。体外验证结果证实，Sal通过提高细胞内Fe2+和脂质过氧化来调节铁凋亡，从而抑制TNBC细胞增殖。从机制上讲，Sal通过抑制PI3K/AKT/mTOR轴使TNBC细胞对铁死亡敏感，从而抑制SCD1介导的单不饱和脂肪酸的脂肪生成以诱导脂质过氧化，此外还促进NCOA4介导的铁蛋白吞噬以增加细胞内Fe2+含量。GPX4或SCD1过表达或NCOA4缺乏的结果进一步支持了我们的机制研究。体内实验证实，Sal通过诱导铁死亡来减缓肿瘤生长。总体而言，本研究阐明了TNBC的发病机制与铁死亡密切相关，并确定了TNBC中的潜在生物标志物。同时，该研究阐明，Sal通过受PI3K/AKT/mTOR信号通路调节的SCD1介导的脂肪生成和NCOA4介导的铁蛋白吞噬（铁自噬），使TNBC对铁死亡敏感。我们的研究结果为应用Sal治疗TNBC提供了理论依据。【前言】
三阴性乳腺癌（TNBC）是乳腺癌的一种侵袭性分子亚型，具有独特的生物学行为和临床病理特征，约占所有乳腺癌的15%。由于缺乏靶向激素受体和人表皮生长因子受体2的表达，化疗仍然是治疗的主要手段。然而，化疗只对少数易感TNBC的早期患者有益，而晚期患者通常反应不佳，导致死亡率增加。TNBC的治疗在临床上仍然具有挑战性。与其他癌症亚型相比，TNBC的预后较差，治疗选择有限，因此，初级预防和有效治疗尤为重要。因此，迫切需要确定TNBC的机制和创新治疗方法。
中药活性成分具有高效低毒的特点，可以促进术后恢复，预防TNBC转移和复发，使TNBC患者受益。红景天苷（Sal）是从红景天（一种作为植物药的有价值的药用植物）中提取的主要活性成分，具有抗癌、抗氧化、抗抑郁、抗高脂血症、抗炎和免疫调节的潜在功效。几项研究探讨了Sal在治疗心肌病、急性肝损伤和阿尔茨海默病方面的作用，所有这些都是通过抑制铁死亡。尽管早期研究表明Sal可以通过基质金属蛋白酶2（MMP2）调节EGFR/Jak2/STAT3信号传导，并抑制MDA-MB 231细胞的迁移和侵袭，但缺乏进一步验证的体内动物实验。值得注意的是，Sal对抗TNBC导致铁死亡的确切机制尚不清楚。因此，从多个维度阐明TNBC的发病机制对于开发有效的治疗药物至关重要。
1. 图解摘要。
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3.基于预测证据和实验证据，Sal均可促进铁死亡。
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4.FRGs的功能富集分析和PPI网络分析。
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5.sal诱导的铁死亡在体内外实验中均受PI3K/AKT/mTOR信号通路的调控。![]()
6.通过调节GPX4介导的脂质过氧化，sal诱导了MDA-MB-231细胞和TNBC动物模型中的铁死亡。![]()
7.Sal通过抑制脂肪酸合成中的SREBP1/SCD1信号通路来诱导铁死亡。![]()
8.Sal促进NCOA4介导的MDA-MB-231细胞和TNBC动物模型的铁蛋白吞噬和铁死亡。![]()
【结论与讨论】
我们的研究表明，Sal通过抑制PI3K/AKT/mTOR轴使TNBC对铁死亡敏感，从而抑制scd1介导的MUFA脂肪生成和gpx4介导的抗氧化防御。此外，Sal促进ncoa4介导的铁蛋白吞噬（铁自噬），增加细胞内Fe2+含量。这些发现全面探讨了Sal治疗TNBC的前瞻性治疗靶点及相关机制，为Sal应用于TNBC的临床治疗提供了理论依据。中医药基础科研服务：
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