Nature Catalysis：Cu催化！
学术
2024-12-03 20:44
上海
对于药物化学工业领域，控制氢键供体的立体结构非常重要。因此，含有二氟甲基（CF2H）官能团的手性中心目前成为了重要的药物化学分子基团，CF2H官能团具有独特的氢键性质。但是目前还没有方法能够立体选择性的方式向有机分子引入CF2H官能团。有鉴于此，辛辛那提大学刘巍教授等报道了消旋的烷基亲电官能团的立体汇聚二氟甲基化，实现了构筑含有CF2H的立体结构位点。这个方法使用含有修饰缺电子芳基官能团的手性二胺配体的Cu催化剂，亲核性的CF2H-Zn作为反应试剂，高转化率和立体选择性的将一系列烷基卤化物转化为CF2H。反应机理表明，该反应包括烷基自由基不对称二氟甲基化，以及非共价相互作用在立体决定步骤中的关键作用。这种Cu催化不对称二氟甲基化反应策略为高效率制备含有CF2H官能团的药物化合物提供可能。α-卤酰胺化合物的二氟甲基化反应。由于α-卤酰胺在生物活性化合物中非常常见，因此首先研究α-卤酰胺的二氟甲基化。测试Cu金属盐和常见手性二胺配体结合的不对称催化体系，验证商业化的L*手性二胺配体能够将α-溴-N-苯基丁酰胺以85 %的产率进行二氟甲基化，产物的立体选择性达到95 % e.e.。反应以亲核性的CF2H-Zn试剂，Vicic-Mikami试剂（(DMPU)2Zn(CF2H)2），作为官能团化试剂。发现L*配体中的缺电子苯基对二氟甲基化起到非常独特的作用。发现该反应需要在低于环境温度进行（减弱CuI-CF2H中间体的副反应）。反应需要避免强极性溶剂，因为会降低产物的立体选择性。拓展反应兼容性。反应对修饰烷基取代基的α-溴酰胺兼容，产率达到79-85 %，立体选择性达到90-95 % e.e.（2-4）。邻位修饰二级环状/非环状官能团的烷基溴化物兼容，能够得到较好的产率（65-79 %）和高立体选择性（90-99 % e.e.）(5-12)，其中对于药物活性杂环结构兼容，比如哌啶（9）、四氢吡喃（10）、氮杂环丁烷（11）。对于同苄基位点含有溴的反应物容易发生β-氢消除，可以实现66 %的产率和90 % e.e.选择性（14）。反应对一系列官能团兼容，包括酯（15）、酰胺（16）、氨基甲酸酯（17-18）、亚胺（19）、没有保护的醇（20），产率达到52-81 %，立体选择性达到90-92 % e.e.。对含有烷基/芳基卤化物（溴化物、氯化物）的底物能够以较好的产率和高度立体选择性进行反应，对于卤原子不产生影响（21-24，产率73-81 %，立体选择性90-95 % e.e.）。杂在温和的反应条件进行，能够对许多杂环结构兼容，包括噻吩（25）、苯并咪唑酮（26）、二茂铁（27）、吲哚（28）、苯并呋喃（29），产率为50-66 %，立体选择性达到88-92 % e.e.。对于含有强配位功能的官能团，包括硫醚（30）和砜（31）同样兼容，但是立体选择性有一些减少（86-87 % e.e.）。此外，能够用于转化亮氨酸衍生化合物（32-33），并且得到优异的立体选择性（d.r.≥98.5:1.5），而且结果表明该反应过程的立体控制是催化剂控制而非底物控制。α-芳基-α-氯取代酰胺作为亲电试剂，能够在苄基位点生成含CF2H的产物，而且得到高产率和较好的立体选择性（34-39，70-90 %，90-93 % e.e.）。N-芳基官能团、N-杂芳基官能团酰胺的兼容性。电子浓度较高或者电子浓度缺乏的邻位、间位、对位取代底物对产物的立体选择性基本上没有影响（40-47，产率59-90 %，88-97
% e.e.）。此外，该反应对许多N-杂芳基官能团兼容，包括萘（51）、异恶唑（52）、噻吩（53）、异噻唑（54）和吡咯（55），产率达到41-73 %，立体选择性达到90-99 % e.e.。合成的应用。该反应能够用于合成具有药效的CF2H类似物。还原10号化合物（98 % e.e.）能够以90 %的收率生成β-二氟甲胺（56），立体选择性保留（97 % e.e.）。通过硝酸铈铵氧化去除化合物57（97% e. e.）的N-对甲氧基苯基酰胺基团可以以60 % 产率、96 % e.e.立体选择性生成酰胺58。这种合成方法能够用于克级量合成反应，在合成57号化合物的过程中实现了60 %的产率和97 % e.e.立体选择性。该反应能够合成S）-布洛芬的二氟甲基化相应化合物。通过两步反应过程，将59转化为含有CF2H的（S）-布洛芬类似物61，立体选择性达到87 % e.e.，立体选择性得到保留。由于酰胺结构在药物和农药中非常常见，因此这种合成方法提供了快速丰富含氟生物等电子体化合物的策略。这个方法能够将氯化苄基前体分子（62）转化为BMS-270394，实现了72 %的产率和92 % e.e.；这个方法能够合成甲氯酰草胺（pentanochlor）的类似物（甲氯酰草胺是一种重要的除草剂），以83 %的产率和94 % e.e.立体选择性合成含有CF2H的类似物65。该反应能够合成治疗高血压的β-阻断剂分子的含CF2H类似物67，产率达到60 %，立体选择性达到d.r. 93.5:6.5。而且反应表面了Cu催化剂对环氧基团的耐受；该反应能够对复杂天然产物分子进行后期CF2H化（69, 产率73 %，立体选择性95 % e.e.；类固醇化合物70-73，产率63-69 %，立体选择性d.r.>20:1）；该反应能够对药物分子进行官能团化转化，比如对于化疗药物分子苯丁酸氮芥（48）和γ-分泌酶抑制剂MK-075249进行二溴烷基化（74和76），随后转化为CF2H产物，产率分别为48 %和66 %，立体选择性为95 % e.e.。实验机理研究。基于自由基捕获实验，验证反应为单电子转化过程。研究发现[Cu(CH3CN)4]PF6和二胺配体L*配合的催化体系中加入反应物，生成CuII中间体。但是，当体系同时加入(DMPU)2Zn(CF2H)2未发现CuII中间体的ESR信号，说明瞬态烷基自由基与[CuII–CF2H]之间的反应非常迅速。在催化剂和产物的e.e.之间具有线性关系，说明Cu-配体的比例为1:1。X射线晶体表征L*CuII(OAc)2结构，验证二胺配体与Cu之间的双齿配位结构。基于实验研究提出反应机理。结合二胺配体的Cu(I)复合物I与Zn-CF2H试剂之间转技术，生成复合物II，随后II和烷基亲电试剂之间反应生成Cu(II)复合物III和有机自由基IV。有机自由基IV和III结合生成烷基Cu(III)-CF2H中间体V，最后通过还原消除反应生成目标产物，同时重新生成Cu(I)催化剂。这项研究报道的Cu催化反应能够以高度立体选择性方式进行二氟甲基化，能够合成含有CF2H的广泛的立体结构化合物。该反应的亮点是能够使用亲核性的氟烷基试剂对烷基自由基中间体进行立体选择性的官能团化。另外，该反应的烷基自由基不对称二氟甲基化转化反应为构筑含有CF2H或者其他氟烷基官能团的立体结构中心提供可能。最后，这种研究发现手性二胺起到控制氢键和π-π相互作用，为开发不对称催化反应方法提供帮助。Ding, D., Yin, L., Poore, A.T.et
al. Enantioconvergent copper-catalysed difluoromethylation of alkyl
halides. Nat Catal (2024).DOI: 10.1038/s41929-024-01253-xhttps://www.nature.com/articles/s41929-024-01253-x
