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原创丨米测MeLab
编辑丨风云
邻氨基醇是许多生物活性分子中普遍存在的结构单元，也是有机合成的构建块。事实上，Reaxys 数据库中可以找到超过一百万种C1未取代且C2取代的化合物，包括88种已批准药物和3,600多种天然产物。作为有机合成的构建块，两个原子或基团取代两个氢原子的氨基乙醇是手性助剂和催化剂的多功能输入。在药物化学中，它们也是构建手性吗啉和哌嗪的重要前体。传统的合成方法通常依赖于极性键逆合成分析，这意味着在合成过程中，需要额外的操作来保护基团，以便暴露酸性官能团，存在缺乏化学选择性的问题。尽管已有多种对映选择性构建邻氨基醇的策略，如不对称还原胺化和Sharpless不对称氨基羟基化等，但这些方法通常依赖于刺激性反应物或有毒金属。此外，通过自由基中间体进行的转化虽然与常见官能团兼容，但由于缺乏合适的自由基受体和可靠的立体控制，实现对映选择性仍然具有挑战。有鉴于此，美国斯克里普斯研究所Phil S. Baran、Yu Kawamata等人展示了使用丝氨酸衍生的手性羧酸进行立体选择性电催化脱羧转化，从而高效地获得对映体纯的氨基醇。与传统策略不同，这种自由基方法既是模块化的又是通用的，可以立体选择性和化学选择性地合成各种取代的氨基醇。例如，芳基、烯基、烷基和酰基片段可以在电催化脱羧条件下与丝氨酸衍生的手性酸有效偶联。作者通过快速合成具有重要药用价值的化合物以及有用的构建块来展示它的实用性，突出了它通过完全不同的键断开来简化复杂合成途径的能力。此外，作者还通过72克规模的流动反应证明了这种电催化方法的稳健性和可扩展性。作者选择了10-RAE作为手性氨基醇自由基供体，通过优化反应条件，实现了多种自由基交叉偶联反应，包括芳基化、乙烯基化、酰化、烷基化和苄基化。2、探索了10-RAE在多种自由基交叉偶联反应中的应用范围作者优化了10-RAE在多种自由基交叉偶联反应中的应用，展示了其在芳基化、酰化、烷基化和苄基化中的广泛官能团耐受性和高效性。3、证实了自由基交叉偶联方法在简化1,2-氨基醇的合成方面强大的作用作者证实自由基交叉偶联方法简化了1,2-氨基醇的合成，减少了功能团操作和保护基化学步骤，适用于多种药物和复杂结构的快速合成。作者在克级规模上评估了方法的实用性，使用牺牲电极进行流动电解，成功避免了重新优化配对电解条件的耗时工作。1、实现了高化学选择性和立体选择性的电催化脱羧偶联反应作者利用丝氨酸衍生的氨基醇盒（10-RAE）作为手性羧酸，实现了对映体纯的氨基醇的高效合成，能够在电催化脱羧条件下立体选择性和化学选择性地合成各种取代的氨基醇，如芳基、烯基、烷基和酰基片段的偶联。本工作开发的方法通过一次操作即可从10-RAE中获得复杂的天然产物如DAHD，大大简化了合成步骤。此外，作者还展示了该电催化方法在72克规模的流动反应中的稳健性和可扩展性，证明了其在工业应用中的潜力和实用性。在研究过程中，作者评估了多种手性氨基醇自由基供体，最终选择了10-RAE作为理想的候选物。10-RAE具有刚性双环骨架，能够确保高非对映体控制，并且可以通过简单的步骤从N-Boc丝氨酸甲酯中获得。该结构稳定，对水、光和弱酸不敏感。作者进一步优化了10-RAE在不同自由基交叉偶联反应中的应用，包括芳基化、乙烯基化、酰化、烷基化和苄基化。通过调整反应条件，如使用不同的添加剂和溶剂组合，成功实现了这些反应的高效进行。例如，在电催化脱羧酰化中，通过优化溶剂组成，显著提高了产率。该研究展示了10-RAE在多种电催化自由基交叉偶联反应中的广泛应用潜力和优异性能。![]()
图1 邻氨基醇的重要性及其合成方法![]()
图2 10-RAE作为自由基偶联的多功能氨基醇供体在完成一系列优化后，研究人员探索了10-RAE在多种自由基交叉偶联反应中的应用范围。在电催化脱羧芳基化中，使用芳基碘化物表现出广泛的官能团耐受性，包括氰化物、醛、卤化物、游离醇、硫醚、乙酰胺、胺以及对格氏试剂敏感的酯和酮等。邻位取代的芳烃和杂芳烃不会降低产率或立体选择性，而某些路易斯碱性杂芳烃如吡啶、异喹啉、喹啉、嘧啶和未保护的吲哚等也能有效偶联。对于芳基溴化物和富电子芳基碘化物的偶联，通过缓慢添加RAE可以克服通常观察到的低偶联效率问题。在脱羧酰化方面，10-RAE提供了一种温和的替代方法，适用于各种苯甲酰氯和混合酸酐。对于dDCC烷基化，可以使用含有多种官能团的RAE偶联伙伴，包括甲硅烷基、酯、烯烃、氟、氨基甲酸酯和酮等。二级RAE也参与了dDCC过程，其环大小从4到6不等。在脱羧苄化中，带有电子给体或吸电子基团的多个取代的苄基溴可以轻松偶联。![]()
图3 使用非对映选择性 Csp2–Csp3偶联简化合成这些自由基交叉偶联方法在简化1,2-氨基醇的合成方面表现出强大的作用，显著提高了化学选择性和模块化。通过这种方法，能够缩短15种不同已知结构单元和天然产物的合成时间。例如，通过酸性处理RAE-10，一步即可获得对映体纯的官能化氨基醇，这些氨基醇可用于合成多种药物和高选择性不对称催化剂。该方法还允许在不进行繁琐的功能团操作和保护基化学的情况下，直接合成复杂的化合物。例如，带有游离羧酸的芳基溴化物可以与10-RAE偶联，一步得到目标产物，而传统方法需要多步合成。此外，该方法还适用于构建功能丰富的饱和碳框架，如吗啉和哌嗪，这些结构是活性药物成分中的重要组成部分。通过非对映选择性脱羧酰化，可以实现多种生物活性化合物的发散合成，从而简化了合成路线，降低了成本和劳动力。![]()
图4 使用非对映选择性脱羧烷基化和酰化简化合成为了评估该方法的实用性和通用性，作者在克级规模上进行了实验。选择结晶性高的异吲哚酮型RAE 104，因为它无需大规模色谱纯化，且不影响偶联的立体选择性。使用棒基流动反应器进行72克规模的反应，该反应器具有保持高度质量传输的优势。实验结果表明，在0.74 A的恒定电流条件下，反应需要45分钟的停留时间才能实现>95%的转化率。流动反应连续进行14小时，实现了84%转化率，偶联产物105的分析产率为65%。电池电位在流动反应开始时上升，但在运行期间迅速稳定下来。经过14小时的运行，镁电极的平均质量损失为8%，表明电极腐蚀的影响较小。因此，使用牺牲阳极是扩大流动规模的可行选择，尤其在开发合适的配对电解系统具有挑战性时具有重要价值。![]()
图5 采用配备牺牲电极的流动反应器进行反应放大总之，本研究中开发了一种简单的丝氨酸衍生盒 (10-RAE)，并在一系列有用的 C-C 键形成自由基交叉偶联反应（电化学和化学）中进行了测试，由于此类转化的化学选择性增强，其范围广泛（60 个例子）。通过简化合成15种不同的构建块和天然产物，证明了其无可争议的实用性，这些构建块和天然产物之前已使用传统极性键分析制成。最后，现场测试了此类系统的电催化脱羧芳基化的可扩展性，从而验证了这种化学反应适用于小规模和大规模应用。Sun, J., Wang, S., Harper, K.C.et al. Stereoselective
amino alcohol synthesis via chemoselective electrocatalytic radical cross-couplings. Nat.
Chem. (2025). https://doi.org/10.1038/s41557-024-01695-7
