图1. Dux通过代谢重塑促进iPSC重编程效率
图2. 在重编程过程中，H3K18la的动态变化受到组蛋白修饰酶和糖酵解底物的调节
图3. H3K18la促进间质-上皮转化
图4. Dux在重编程过程中促进了H3K18la的动态变化
图5. H3K18la在早期重编程中与染色质重塑复合物Brg1发生相互作用
图6. Brg1在早期重编程中作为H3K18la的读取器发挥作用
本篇文献深入探究了Dux在诱导多能干细胞（iPSC）早期重编程阶段的核心作用，揭示了其促进重编程效率的新机制。研究团队通过一系列精心设计的实验，不仅证实了Dux过表达在重编程早期能显著提升iPSC的生成效率，还进一步剖析了这一作用的潜在机制。
利用RNA-seq技术结合KEGG分析和qPCR技术，研究人员发现Dux的这一促进作用与细胞代谢，特别是糖酵解代谢途径紧密相关。他们推测，Dux可能通过调节糖酵解代谢途径来加速重编程进程。随后的实验进一步证实了这一推测，显示Dux能够显著增强糖酵解相关基因的转录活性，并观察到氧化磷酸化向糖酵解的代谢转换（OGS）增强。更重要的是，Dux通过其C端结构域招募p300，进而促进组蛋白H3第18位赖氨酸的乳酰化修饰（H3K18la）及其在基因组上的富集，这一发现首次揭示了组蛋白乳酰化在iPSC重编程中的重要作用。
为了更深入地理解H3K18la在早期重编程中的作用，研究团队应用乳酰化调节剂来改变H3K18la的水平，并观察到在整个重编程过程中，特别是在初始阶段，促进H3K18la的增加能够显著提高AP+克隆的数量。同时，他们发现H3K18la在糖酵解和多能性基因上的富集也相应增加。此外，研究人员还观察到，在整个重编程过程中，与多能性相关基因的启动子上H3K18la逐渐累积，这进一步证明了H3K18la在重编程初始阶段的关键作用。
随后，研究团队进一步证实了H3K18la通过促进间充质-上皮转化（MET）来加速重编程进程。在此基础上，他们得出了结论：Dux通过促进OGS、招募p300增加H3K18la水平，进而促进MET，最终提高iPSC重编程效率。
本研究的另一大亮点在于，研究人员首次发现了H3K18la促进MET进而促进iPSC重编程的关键因子——Brg1。Brg1是一种被称为乳酰化修饰读取器的蛋白质，通过识别并结合H3K18la，在多能性相关基因及上皮相关基因的启动子区域富集，从而调控这些基因的表达。此外，研究还证实，Brg1与多能性和上皮连接相关基因上的积累受Dux及H3K18la的调控。更为有趣的是，敲除Brg1会导致H3K18la水平增加，而Brg1过表达则会降低H3K18la水平，这表明Brg1不仅作为H3K18la的读取器，还具有乳酰化修饰调节器的双重功能。
综上所述，本研究不仅揭示了Dux在iPSC重编程中的关键作用及其机制，还首次发现了H3K18la和Brg1在这一过程中的重要作用，为理解iPSC重编程的复杂机制提供了新的视角和潜在的靶点。
思考与启发：
关于组蛋白乳酰化读取器Reader的定义，目前学术界尚未达成共识。就本研究而言，结果显示，Brg1 OE能够增加H3K18la的水平，而Brg1 KO则降低其水平，这与Brg1作为乳酰化调节剂的功能密切相关。然而，Brg1究竟是通过影响OGS来发挥促进作用，还是作为乳酰化酶直接促进乳酰化，抑或两者兼具，本文并未进行进一步的验证。简而言之，本研究尚未明确Brg1与组蛋白乳酰化酶在功能上的差异，这一点仍有待商榷。此外，我们是否可以提出这样一个假设：作为表观修饰的书写器Writer和读取器Reader，在结构或功能上可能存在某种交叉，使得一种蛋白在作为Writer的同时，也能行使Reader的功能，或者反之？这些猜想都亟待未来的研究来验证。
已知组蛋白H3的某些位点存在单甲基化及三甲基化等复杂的表观遗传修饰，那么，我们是否可以进一步推测，组蛋白的各亚型及各位点也可能存在单乳酰化或多乳酰化等更为复杂的修饰形式？例如，在某个关键基因的转录过程中，不同位点的乳酰化修饰可能分别作用于增强子区域或启动子区域，从而产生协同或牵制作用，以实现更为精细的调控。这一猜想是否值得通过进一步的实验来验证呢？
已知Dux在ESC（胚胎干细胞）向2CLC（可能是指某种特定细胞类型，但具体含义需根据上下文确定）转化过程中，对全能性相关过程发挥关键作用。同时，ESC与肿瘤细胞都倾向于采用有氧糖酵解作为能量代谢方式。基于这些信息，我们可以合理推测，有氧糖酵解可能会增加组蛋白相关位点的乳酰化修饰，即ESC与肿瘤细胞中都存在广泛的组蛋白乳酰化修饰。那么，是否存在某种机制，能够诱导肿瘤细胞通过调控组蛋白某些亚基及位点的乳酰化修饰（包括乳酰化和去乳酰化过程），从而向ESC转化？如果这一假设成立，那么它无疑将为临床肿瘤治疗提供新的思路或可能性。
编辑：柴若兰
审校：陈小星
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