【麻海新知】危重症后神经认知功能障碍的机制

健康 2025-01-27 06:02 上海

认知功能障碍已成为一个全球性的重大医疗问题，预计将影响全球超过1.5亿人。美国一项研究指出，约有1/3的65岁及以上患者患有轻度认知障碍或痴呆。最近，英国的一项纵向队列研究发现，认知能力下降可能在45~49岁之间开始出现。尽管65岁以下人群的认知障碍患病率相对较低，但在某些特定亚组中，如从危重症中恢复的患者，发病率显著升高。

据估计，在出院后一年内约有50%的幸存者报告出现重症监护后综合征。包括身体、心理、社会和认知障碍等多个方面。Pandharipande等发现，在出院后一年，26%的患者的整体认知评分与阿尔茨海默病患者相似，但其致病机制尚未完全阐明。2024年12月，Anaesthesia杂志刊发英国格拉斯哥大学麻醉、重症监护和围手术期医学学术部Mark Andonovic撰写的系统综述，通过综合现有证据，探讨了危重疾病后神经认知功能障碍的潜在机制，以指导未来研究的方向。

方法

本综述对1974年1月1日至2023年7月15日间发表的研究文献进行了系统检索。纳入涉及因任何病因导致的危重症的成年患者的文献，这些文献评估了疾病恢复后的认知障碍，并探索或调查了潜在的致病机制。通过独立提取了这些研究文献中的关键研究特征和结果，包括研究人群、每项研究的患者人数、评估认知障碍的方法、随访的时间点以及认知障碍的定义，并使用Newcastle-Ottawa量表评估了单个研究的质量和偏倚风险。

图1 筛选和纳入综述的研究流程图

结果

本综述从7658篇文献中共选择37篇研究，分析了4344例患者的数据。大多数研究为单中心研究，样本量小于100例。长期认知障碍患者的比例从13%~100%不等。纳入了除创伤性脑损伤或卒中外的所有危重症病例。在所选的研究中，最常见的病因是呼吸衰竭、休克或脓毒症。

研究人员探索了多种理论机制，主要分为四类：生物标志物、神经成像、疾病急性期处理策略、生理指标以及生物电信号的测量，其中最常用的是生物标志物，有15项研究对其进行了探讨。这些研究主要使用了从血液或血浆中提取的生物标志物，其中一项研究还分析了ICU入院期间收集的脑脊液样本。大多数收集样本进行生物标志物分析的研究都是在疾病急性期进行的，但有一项研究是在出院时收集的，另一项是在初次就诊后6周收集的。所调查的个体生物标志物因研究而异。有6项研究探索了全身性炎症标志物，其中最常见的是不同时间点的白细胞介素水平。其中有2项研究确定了白细胞介素水平升高与认知障碍加重之间的关联，而其余4项研究未发现两者之间存在关联性。5项研究探索了S100b蛋白与神经元特异性烯醇化酶的关联，其中3项研究发现其水平升高与认知障碍有关，两项研究发现无关联。单一研究发现：硫酸乙酰肝素水平、单核苷酸多态性、血浆淀粉样蛋白b增加与认知障碍的相关性。还有一项单一研究报告了脑脊液可溶性TREM2水平升高与神经纤维轻链的CSF水平增加之间的联系。

14项研究使用神经成像来探索其潜在机制，最常见的方式是磁共振成像（MRI）。有3项研究报道了白质高强度或中断与认知障碍之间的关联。研究表明，3个月时脑容量较小与认知障碍有关，这些较小的脑容量出现在阿尔茨海默病的典型区域。然而，其中有10项研究未报道神经影像学异常与认知功能障碍之间存在任何显著关联。

9项研究调查了危重症期间采用的观察参数或管理策略，其中两项研究报道了低氧血症与认知障碍之间的关系。相反，两项涉及体外膜氧合患者的研究发现低氧血症与认知功能障碍之间没有显著关联。另外两项研究报道了血糖控制不良与认知结果恶化之间的关系。还有一项研究报告了能量比降低与长期认知障碍之间的联系。

图2 结果和数据综合的可视化总结

讨论

这篇综述揭示了大量不同的研究，通过多种方案来探索危重症后神经认知功能障碍的相关机制。研究结果一致表明，长期认知障碍是危重症幸存者的一个重要问题。由于该领域相关的机制证据仍然不足，所纳入的大多数研究都是探索性的，因此，在本综述中纳入的37项研究中，许多研究的样本量较小，且在纳入标准、探索机制和报告结果方面几乎没有重叠，这使得数据汇总变得困难。此外，大多数研究在Newcastle-Ottawa量表上被评估为质量较差或一般，因此在解释这些研究时需要谨慎。尽管如此，一些潜在的关联被描述为与神经退行性疾病（如阿尔茨海默病和轻度认知障碍）相关的机制，主要涉及神经炎症和脑缺氧（图2）。

由于危重症患者全身炎症反应常见，因此患者可能会出现神经炎症。在六项调查全身性炎症的研究中，有两项报道了白细胞介素水平升高和认知障碍加重的关系。最近一项关于老年人炎症和认知的系统综述发现，较高的炎症细胞因子（包括白细胞介素-6）水平可能会加重认知衰退。考虑到急性、严重的炎症反应在危重患者中很常见，因此在生物学上，这种关联性是合理的。然而，这两项研究的规模都很小，并且在不同的时间点发现了不同的细胞因子，因此对结果需要谨慎对待。

相关研究探索了硫酸乙酰肝素片段和单核苷酸多态性，CSF中硫酸乙酰肝素蛋白聚糖的浓度较高，这在以前的阿尔茨海默病中已有报道。类似地研究关于GSK3B单核苷酸多态性之间的关联也曾报道过，与健康对照相比，阿尔茨海默病患者中发生的可能性是正常对照的两倍。

研究血浆淀粉样蛋白β增加与认知障碍之间关联的研究仅限于调查这一机制，并且使用了自我报告的结果，这存在一定的局限性。然而，这一机制也与长期神经退行性疾病相关，尽管目前血浆水平的具体数值尚不明确。

在14项神经影像学研究中有3项报告了白质高信号与认知障碍有关。其中一项是COVID-19患者的个案报告，另外两项是在同一中心进行的小型研究。在其他神经退行性疾病如阿尔茨海默病中也经常发现白质高信号，既往研究表明，白质高信号与典型的淀粉样蛋白b沉积和阿尔茨海默病的神经退行性变之间存在关联。

脑缺氧可能在危重疾病中占主导地位，这可能是由于潜在疾病过程中的低氧血症或大脑自我调节受损，这可能与脑微血栓有关。五项研究检查了神经元特异性烯醇化酶和S100b，它们与神经元细胞死亡有关，其中三项研究报告了与认知障碍有关。神经元特异性烯醇化酶在心脏骤停后的神经系统预后具有明确的作用。事实上，其中一项研究将心脏骤停作为纳入标准。然而，另外两项研究包括败血症和呼吸衰竭或休克患者。虽然S100b蛋白在阿尔茨海默病病理生理中的作用尚不清楚，但最近的一项荟萃分析显示，阿尔茨海默病患者脑脊液神经元特异性烯醇酶水平显著升高。

在四项关于低氧血症的研究中，有两项研究发现血氧水平降低与认知障碍之间存在关联。潜在的机制可能是由于脑氧输送和利用的减少，这可能导致氧化应激、线粒体功能障碍和炎症的发生。在唯一一项记录脑电图的研究中，作者报告了脑电图模式与认知障碍之间的关联。尽管小样本量限制了结论的得出，但先前的研究已表明功率比与轻度认知障碍患者的记忆障碍有关。

有些机制研究与神经炎症或脑缺氧无关。在本综述中，唯一一项调查脑脊液样本的研究发现，脑脊液中可溶性letrem2水平升高与神经丝轻链及认知障碍之间存在关联，但这一结果极大程度上受到了样本量的限制。尽管如此，先前的研究表明，脑脊液中神经丝轻链水平的增加与轻度认知障碍风险的显著增加有关。此外，两项研究报告了血糖控制不良与认知障碍病情恶化之间存在关联；在糖尿病的基础上，认知障碍风险的增加与血糖控制不良之间存在着公认的联系。

本综述的优势在于采用了稳定搜索引擎，并严格遵循预先计划的方法和数据分析，这使得研究具有一定的前瞻性的同时，也存在一定的局限性。首先，两项研究在方法学上的差异，限制了结果的整合；其次，由于大多数研究具有探索性，样本量较小极大地限制了结论的准确性；此外，一些研究未报告其研究人群的原始认知评分或损伤率，这可能导致结果的偏倚，从而进一步限制了结论的可靠性；最后，纳入研究的质量差异较大，多数研究被评估为低质量。

总之，尽管已有众多研究致力于揭示危重症相关认知障碍的机制，但其潜在的病理生理学仍不明确。尽管所纳入的研究存在诸多局限性，但已有初步证据表明，危重疾病后神经认知能力的下降与已知的多种神经退行性疾病机制之间存在关联。这篇综述强调，迫切需要开展更大规模的纵向研究，深入探究重症幸存者这一重大问题的潜在原因。

麻海新知·述评

Andonovic等于2024年发表的系统综述在危重症后神经认知功能障碍的潜在机制研究领域具有重要的学术价值和临床意义。该综述通过回顾1974年至2023年间37项研究，系统地总结了目前关于该领域的主要研究进展，为未来的研究提供了方向。综述在研究方法上遵循PRISMA指南，确保了研究的系统性和严谨性，同时通过Newcastle-Ottawa量表评估纳入研究的质量和偏倚风险，增强了研究结果的可信度。

该综述通过深入分析了生物标志物、神经影像学、急性期治疗管理策略、相关生理指标以及生物电信号等多种潜在机制，揭示了急性期炎症细胞因子水平升高以及恢复期神经影像学上的白质高信号与认知功能障碍具有显著相关性，从而为理解危重症后神经认知功能障碍的病理生理机制提供了新的视角。此外，文中还指出危重症后神经认知功能障碍可能与其他神经退行性病变存在共同的病理生理机制，这一发现为探索新的治疗策略提供了理论基础。

然而，该综述也存在一定的局限性。首先，纳入的研究在研究设计、样本选择、认知功能评估方法等方面存在较大差异，限制了结果的合并和比较，影响了结论的普适性；其次，大多数研究样本量较小且质量参差不齐，部分研究未报告原始认知评分或损害率，可能导致结果报告偏差，影响了对认知功能障碍发生率和相关机制评估的准确性；此外，综述中对不同机制之间的相互作用和协同效应探讨较少，未能全面揭示危重症后神经认知功能障碍的复杂病理生理过程。

总体而言，Andonovic等的综述为危重症后神经认知功能障碍的潜在机制研究提供了宝贵的参考和启示，尽管存在一些局限性，但其为未来的研究奠定了坚实的基础。未来的研究应进一步扩大样本量，采用更为统一和标准化的研究方法，深入探讨不同机制之间的相互作用，以期更全面地揭示危重症患者神经认知功能障碍的病理生理机制，为实现有效预防与治疗提供有力支持，从而改善危重症患者的预后和生存质量。

编译：钱爽

评述：徐业好

原始文献：

Andonovic M, Morrison H, Allingham W, et al. Mechanisms underlying neurocognitive dysfunction following critical illness: a systematic review. Anaesthesia. 2024. doi: 10.1111/anae.16494.