氯胺酮是一种N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂，于1962年首次发现，现已在麻醉领域广泛应用，提供剂量依赖性麻醉、镇静和镇痛作用。然而，氯胺酮还广泛作用于其他的细胞靶标，对生理和病理过程产生有趣且多样的影响。氯胺酮的潜在有益特性包括镇静或麻醉患者的心血管稳定性、急性和慢性疼痛的镇痛、严重难治性哮喘的支气管扩张、抗炎特性（特别是脓毒症）、肿瘤抑制和具有显著逆转自杀意念能力的抗抑郁特性等。

2025年1月，Nicholas D. Richards等人在《British Journal of Anaesthesia》杂志上发表了一篇题为《The diverse effects of ketamine, jack-of-all-trades: a narrative review》的综述，探讨了不同领域正在研究的氯胺酮的不同特性和治疗潜力，包括麻醉和肿瘤等相关的领域，同时也确定了正在进行和未来研究的方向。

氯胺酮是一种水溶性和脂溶性N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂，自20 世纪70年代以来一直用于提供遗忘、镇痛和剂量依赖性麻醉作用。

氯胺酮是 Parke-Davis（现辉瑞公司）于1962年在研究苯环己哌啶 (PCP) 的精神和麻醉作用时发现的。氯胺酮被认为是一种苯环己哌啶衍生物，具有短效麻醉作用和很强的安全性，于1970年获得美国食品和药物管理局（FDA）批准，并作为静脉麻醉药在1984年被首次列入世界卫生组织基本药物标准清单。

氯胺酮作为麻醉剂，因为它对血流动力学受损的患者具有良好的心血管作用而广受欢迎。然而，氯胺酮还具有更多样化的作用，包括哮喘中的支气管扩张、脓毒症中的抗炎作用、神经保护特性、肿瘤抑制和持久的抗抑郁作用，本综述将更详细地讨论这些作用。

结构和作用机制

氯胺酮是一种外消旋混合物，包含两种光学对映异构体：S（+）异构体和R（-）异构体。两种异构体具有相似的药代动力学，但S-氯胺酮对NMDA受体具有更高的亲和力，从而具有更强的麻醉和镇痛特性，并且具有更快的消除速率。应用单体S(+)异构体后认知功能恢复更快而且类精神病的副作用发生率更低（表1）。

虽然氯胺酮主要的作用机制是NMDA和谷氨酸受体的非竞争性拮抗作用，但氯胺酮还靶向多巴胺能、血清素能、肾上腺素能、胆碱能、阿片类药物和sigma受体。此外，氯胺酮还作用于血清素、去甲肾上腺素和多巴胺再摄取转运蛋白以及各种离子通道，包括电压门控钠通道和超极化激活的环核苷酸门控通道（表2）。

氯胺酮对心血管的有益作用是通过内源性儿茶酚胺释放、迷走神经抑制以及防止去甲肾上腺素再摄取来刺激交感神经。然而，氯胺酮对心血管的影响比这更复杂。氯胺酮对心脏有直接的负性肌力作用，但在自主神经系统完整的患者中，这种作用通常被氯胺酮阻止内源性肾上腺素和去甲肾上腺素的再摄取所抵消。

氯胺酮可增加冠状动脉灌注和冠状动脉供氧量，同时通过增加心率和收缩力来增加心肌需氧量。肺动脉压和肺血管阻力也会随之增加，从而增加右心室每搏功。压力感受器对血压降低的反应会因巴比妥酸盐等麻醉剂减弱，而氯胺酮则能保留这种反应。

给药途径

氯胺酮可通过静脉内、肌内、骨髓腔、皮下、鼻内、口服、舌下、硬膜外和直肠内等途径给药。静脉注射可提供快速的最大血浆浓度（2-4分钟），并且氯胺酮具有高度脂溶性，可快速穿过血脑屏障，快速达到治疗水平（血浆/效应位点平衡时间约为 2分钟），并且分布体积大（2-5L kg^-1）。肌内注射也具有快速的血浆峰值浓度（5-30分钟）和高生物利用度（93%）。

代谢

氯胺酮在肝脏中经历细胞色素P450介导的N-去甲基化和羟基化，形成其主要代谢物 (R,S)-去甲氯胺酮。去甲氯胺酮是一种活性代谢物，其麻醉和镇痛特性约为氯胺酮的20-30%，但与氯胺酮相比，其消除时间更长，从而产生持续的临床效果，并在连续输注中随着时间的推移减少氯胺酮的需求。

氯胺酮的清除率很高，接近肝血流量，消除半衰期短（2-4小时），主要以氯胺酮羟基化衍生物（80%）、去羟基去甲氯胺酮（16.2%）、去甲氯胺酮（1.6%）和氯胺酮（2.3%）的形式在胆汁和尿液中消除。

氯胺酮清除率在很大程度上不受肾损伤的影响，与正常肾功能相比，急性肾衰竭患者的血浆浓度没有显著变化。然而，去甲氯胺酮水平在肾功能损害时显著升高。

氯胺酮的既定用途

氯胺酮是一种解离性麻醉剂，可用于麻醉的诱导和维持。静脉内给予0.5-2 mg kg^-1的推注剂量在2-4分钟后可提供分离麻醉。这种分离状态可以通过连续输注10-45 mg kg^-1min^-1氯胺酮来维持。

氯胺酮提供这些作用的确切机制仍存在争议。尽管非竞争性NMDA阻断经常被提及，但实际上，它可能是多种作用组合的结果，因为更有效的NMDA受体拮抗剂并没有表现出更强效的解离特性。

尽管医院使用的可靠临床试验数据有限，但氯胺酮被认为可提供血流动力学的稳定性，且与依托咪酯相比，其肾上腺抑制作用显著减轻，而依托咪酯曾是低血压患者的推荐药物。这些特性使氯胺酮被越来越多地用于军事和民用创伤麻醉中的麻醉诱导、急诊科的麻醉诱导以及需要紧急治疗的低血压患者的外科手术。

氯胺酮还成功地被用于产科麻醉，是为数不多的批准用于剖腹产麻醉诱导的药物之一。它提供有效的麻醉，不会导致明显的新生儿呼吸抑制，适当的剂量能维持正常的新生儿氧合（1-1.5 mg kg^-1）。在产科病例中，氯胺酮可比硫喷妥钠提供更好的插管条件，且起效和恢复时间相似。

程序化镇静

在儿科人群中使用氯胺酮进行程序化镇静已得到广泛认可，并且被认为是安全有效的。

近年来，由于其在维持血流动力学和呼吸反射的同时提供镇静和镇痛的独特能力，越来越多地用于成人程序化镇静。

静脉注射剂量0.2-0.8 mg kg^-1通常可在1分钟内达到所需的镇静效果，持续5-10分钟。

使用氯胺酮进行短期镇静的限制之一是精神方面的不良作用。然而，同时应用小剂量的丙泊酚或苯二氮卓类药物可有效减少这些症状。

脊髓和区域麻醉

氯胺酮单独使用或与局麻药联合使用作为脊髓麻醉的一部分时可提供显著的镇痛效果。

最近由Xiang及其同事在2024年进行的一项荟萃分析发现，与单独使用局部麻醉剂相比，氯胺酮与局部麻醉剂联合使用可提供更长的镇痛持续时间，特别是在用于周围神经阻滞时。意外静脉内或鞘内给药时很少甚至没有危及生命的副作用，这是氯胺酮在该应用中具有的额外优点。脊髓氯胺酮的广泛使用因对其神经毒性（尤其是新生儿）的担忧而受到限制，尽管对此的研究显示出混合或矛盾的结果。关于氯胺酮的神经毒性和潜在神经保护特性将在稍后讨论。

氯胺酮作为镇痛药

氯胺酮已被用于治疗急慢性疼痛，可以是轻度镇静作用，也可以是完全亚麻醉剂量。

氯胺酮的镇痛效果与吗啡和芬太尼相似，但没有与阿片类药物相关的明显呼吸抑制作用。氯胺酮可以为疼痛的骨折操作、烧伤甚至创伤性截肢提供足够的镇痛效果，同时可避免气道反射抑制、呼吸抑制或血流动力学损害。其主要镇痛机制很可能是通过NMDA拮抗作用：NMDA受体遍布中枢神经系统，是中枢疼痛信号传递的关键。氯胺酮与NMDA受体的结合可减少钙介导的细胞内信号传导，并减少通道开放持续时间和频率，同时独立抑制疼痛的介质，如神经元一氧化氮合酶。

NMDA受体的有害刺激会导致阿片受体下调和剩余阿片受体的反应减弱，从而导致阿片类药物疗效（耐受性）降低和痛觉过敏。通过阻断NMDA受体，氯胺酮可以预防或减少阿片类药物耐受性和阿片类药物引起的痛觉过敏，并提高联合用药的阿片类药物的疗效。

在慢性疼痛中，NMDA受体上调，放大伤害性信号。氯胺酮可考虑用于治疗复杂区域疼痛综合征和神经性疼痛等病症。

人们越来越认识到氯胺酮在多模式镇痛中发挥着重要作用，特别是对于围术期的患者。2018年Brinck及其同事的综述总结了围手术期氯胺酮在减轻各种手术和患者群体的疼痛、阿片类药物消耗以及术后恶心和呕吐方面的效用。重要的是，与对照相比，氯胺酮与拟精神病副作用的显著增加无关。

氯胺酮被纳入2020年国家健康与护理卓越研究所 (NICE) 管理围手术期中度至重度疼痛的指南中。

氯胺酮更多样化的特性和潜在的治疗用途

重症监护室镇静

如前所述，氯胺酮用于诱导和维持麻醉的用途已广为人知。然而，它并不常规用作重症监护病房（ICU）接受机械通气的患者的镇静。

最近对使用氯胺酮用于机械通气的一项综述提示，目前缺乏支持在ICU中使用氯胺酮镇静的高质量证据。但该综述提供的证据表明，氯胺酮可为接受机械通气的患者提供充分的镇静作用，且一些研究证明了其额外的益处，如改善血流动力学和改善呼吸动力学，很少有或没有不良事件，包括苏醒反应或颅内压(ICP)升高等。因此作者认为，目前缺乏强有力的前瞻性证据，这应该成为未来研究的重点。

哮喘的支气管扩张

20世纪90年代以来，氯胺酮能够介导支气管扩张并防止支气管收缩已广为人知。研究发现氯胺酮可防止NMDA介导的气道收缩，同时还可预防组胺诱导的气管收缩。氯胺酮还可抑制L型钙通道诱导的气道平滑肌收缩，通过阻断副交感迷走神经作用减少乙酰胆碱诱导的平滑肌收缩，并增强肾上腺素介导的支气管扩张。

此外，氯胺酮可减弱内皮素-1的作用，内皮素-1会在严重哮喘发作期间诱导支气管平滑肌收缩，并逆转哮喘中速激肽和组胺诱导的气道收缩。氯胺酮具有有效的抗炎特性，可通过降低动物哮喘模型中的白细胞介素4和一氧化氮水平来抑制过敏原介导的气道超敏反应。

但目前仍缺乏氯胺酮应用于哮喘在临床实践中的研究。La Via及其同事在2022年强调了这一点，他们指出现有研究数量有限且异质性较大，目前无法推荐在严重哮喘中使用氯胺酮，需要进行更多大型、精心设计的研究。

神经保护、神经毒性以及在神经系统疾病中的作用

NMDA受体在许多中枢神经系统过程中发挥着关键作用，包括突触功能、神经可塑性、学习和记忆，对各种神经系统疾病具有影响。

在急性缺血或创伤中，NMDA受体激活时间延长与兴奋性毒性和神经元死亡有关。相反，NMDA受体激活对于神经元存活、防止细胞凋亡和年龄相关的神经变性至关重要。活性不足可能会导致精神分裂症等疾病的兴奋性抑制失衡。

由于NMDA受体活性或失活的影响多种多样，且通常具有相反性，NMDA受体拮抗剂（例如氯胺酮）表现出神经保护和神经毒性特性。解释这些差异的理论包括受体位置（突触与突触外）、受体亚基类型以及激活或抑制的持续时间或程度。20世纪80年代，Olney及其同事发现细胞内空泡形成和线粒体裂解，或称“Olney 损伤”，与高剂量NMDA拮抗剂暴露有关。Olney等还指出，未成熟的人类大脑（从妊娠6个月到出生后几年）特别容易因NMDA拮抗剂或 GABA类暴露而发生细胞凋亡和神经元死亡。2014年，Yan和Jiang回顾了临床前和临床数据，表明氯胺酮的神经毒性和神经保护作用可能取决于剂量、暴露频率以及是否存在有害刺激。Brown及其同事在2015年强调了这一点，他们发现较低剂量（5 mg kg^-1）可防止细胞凋亡，而较高剂量（20 mg kg^-1）则会诱导细胞凋亡。

尽管NMDA拮抗剂的神经毒性或神经保护特性尚不确定，但其在特定疾病中的益处已被报道。急性中风、缺血性损伤或创伤性脑损伤后NMDA受体诱导的兴奋性毒性被认为是急性神经元死亡的主要原因：通过激活NMDA受体的钙流入会导致神经元一氧化氮合酶活性增加，因此一氧化氮会触发细胞内途径，导致神经元细胞死亡。NMDA受体拮抗剂，例如美金刚或氯胺酮，在体外和体内实验中已被证明可显著减少一氧化氮的产生并防止神经元细胞死亡。氯胺酮可以在创伤性脑损伤、蛛网膜下腔出血和大脑半球大面积梗死等损伤后显著减少等电扩散去极化损伤。这些损伤会造成功能性神经元的损伤和坏死，并与不良的神经系统结果相关。使用 NMDA 受体拮抗剂的治疗尚未证明对人类有明显益处，可能是因为治疗窗口狭窄。

NMDA受体在癫痫持续状态中上调，氯胺酮可明显减轻癫痫发作或完全终止难治性癫痫持续状态。虽然常规使用氯胺酮的证据仍然不足，但其神经保护和抗癫痫特性显示出应用前景，特别是在创伤性或缺血性脑损伤后发生的癫痫中。

研究人员还探索了氯胺酮在心跳骤停后的神经保护作用。2022年，Ornowska等对其进行了综述，虽然尚缺乏关于氯胺酮对心跳骤停后神经系统结果影响的文献，但强调了临床前研究提示氯胺酮可以减少神经元死亡的标志物，例如神经元特异性烯醇化酶。

NMDA受体可能在慢性神经系统疾病中发挥重要的作用，包括阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿病，NMDA拮抗剂（如氯胺酮或美金刚）的作用正在研究中。尽管氯胺酮治疗阿尔茨海默病的研究有限，但美金刚（一种低亲和力 NMDA 受体拮抗剂）已成功用于治疗中度至重度阿尔茨海默病。动物研究表明氯胺酮可能对阿尔茨海默病具有额外的抗抑郁作用。

2020年，Bartlett等发现氯胺酮可以减轻帕金森病大鼠的运动障碍，且不会影响左旋多巴的促运动作用，同时在未接受左旋多巴的受试者中独立地表现出抗帕金森病特性。

长期娱乐性使用氯胺酮与灰质皮质厚度减少以及短期和长期记忆受损有关。这些缺陷可能是可逆的，因为戒断的使用者表现出记忆力改善。临床相关性尚不清楚，因为慢性使用者通常服用的剂量远远高于医疗机构用于疼痛或抑郁管理的剂量。

抗炎和免疫调节

早期临床前研究提示氯胺酮可以通过减少促炎介质，如肿瘤坏死因子（TNF-α）、白细胞介素6（IL-6）、白细胞介素8（IL-8）和白细胞介素 1 β (IL-1β)，调节局部炎症并防止过度炎症反应。

氯胺酮还可以降低炎症细胞对TNF-α的反应性，防止细胞迁移到炎症部位，并抑制促炎因子介导的一氧化氮的产生。

氯胺酮、依托咪酯和硫喷妥钠显著降低暴露于炎性脂糖刺激的培养人全血中的 IL-1β（分别为83.5%、82.3%和67.6%），而异丙酚显著增加TNF-α的含量（172.3%）。

模拟感染性休克的动物研究发现，氯胺酮可减少促炎介质TNF-α和IL-6，同时改善血流动力学、动脉氧合和代谢性酸中毒。氯胺酮还以剂量依赖性方式预防内毒素引起的肝损伤。一些研究甚至表明，使用氯胺酮的脓毒症大鼠的生存率有所提高。

在没有炎症刺激的情况下，氯胺酮对负责产生促炎细胞因子的免疫细胞没有影响。因此，氯胺酮被认为是一种免疫调节剂，根据刺激和条件促进免疫稳态和平衡，而不是作为抗炎药或免疫抑制剂。例如，可卡因通过皮质醇的产生诱导全身性抗炎作用激增，而氯胺酮与可卡因共同给药会减弱而不是增强这种抗炎过程。

氯胺酮抗炎特性的临床研究有限。2012年Dale及其同事发现对于接受心肺转流手术、腹部和胸部手术以及白内障手术的患者，围手术期静脉注射氯胺酮可明显抑制术后IL-6介导的炎症，并且与以抗炎特性而闻名的甲泼尼龙相比，氯胺酮的抗炎效果类似或更好，且作用时间更长。

最近，氯胺酮在抑郁症中的抗炎作用越来越受到重视。2023年Johnston及其同事的综述强调了抑郁症与慢性炎症之间的联系、氯胺酮在该领域使用的初步证据以及进行研究的必要性。

肿瘤抑制

氯胺酮是治疗癌症相关疼痛的有效辅助药物。然而，其肿瘤学益处可能不仅仅限于镇痛：NMDA受体在不同的肿瘤细胞系上表达，包括神经胶质细胞和神经母细胞瘤、口腔鳞状细胞癌、胰腺癌细胞、肝癌细胞、前列腺癌细胞和胃癌细胞。

阻断NMDA受体的谷氨酸拮抗剂被证明可以抑制结肠腺癌细胞、星形细胞瘤细胞、乳腺癌细胞和肺癌细胞的增殖。这种效应的程度可能因不同细胞类型而异。例如，Saito等证明，相对于神经胶质瘤细胞，氯胺酮对肺癌细胞系具有更高的敏感性；但是，两种细胞类型均表现出剂量依赖性细胞增殖和迁移的减少以及细胞凋亡增加。

氯胺酮还明显减少大鼠乳腺癌肺转移，抑制增殖，增加胰腺癌细胞的坏死和凋亡。NMDA受体拮抗剂MK-801减少肝细胞癌的增殖。

2019年，Duan等揭示了氯胺酮可通过NMDA拮抗作用减弱癌细胞的恶性潜能并防止细胞迁移。

氯胺酮的肿瘤抑制特性也可能与免疫调节有关。2018年，Zhou及其同事发现，白细胞和自然杀伤细胞激活标记物CD69在人类肺腺癌组织样本中表达下调，而氯胺酮上调CD69，导致癌细胞凋亡增加。

氯胺酮有可能成为治疗多种恶性肿瘤的有用辅助药物，特别是在围手术期，这引起了人们对这一研究领域日益增长的兴趣。尽管如此，氯胺酮对恶性肿瘤的确切作用仍不清楚，一些动物研究表明，诱导小鼠的氯胺酮成瘾可以增加乳腺肿瘤的侵袭和大小，而不影响增殖。

2024年，Rodriguez Arango及其同事综述了围手术期使用氯胺酮与癌症复发的证据。尽管氯胺酮的临床前和实验室研究前景广阔，但目前仍缺乏临床实践证据，作者呼吁在这一领域进行进一步的标准化研究，以探索氯胺酮潜在的肿瘤学益处。

氯胺酮的安全性、副作用和毒性

氯胺酮因与其他麻醉剂相比具有较高的治疗指数而被认为相对安全，一些研究显示氯胺酮的致死剂量（LD50）超过有效剂量（ED50）的100倍，因而一些研究者认为致命的过量用药是“困难的，甚至是不可能的”。

与异丙酚 (98%) 相比，氯胺酮的蛋白质结合率也较低（达到50%），并且具有高脂溶性，即使在循环相对较低的情况下，也能穿过血脑屏障并快速达到治疗水平，即使是在低蛋白质水平或酸中毒的情况下也无需进行明显的剂量调整。关于单独氯胺酮过量的数据有限，因为这种情况并不常见，通常作为混合过量的一部分发生。涉及儿科麻醉或镇静期间意外服用氯胺酮预期剂量10倍的病例报告表明完全从麻醉中苏醒会需要更长时间，但很少或没有其他并发症。

氯胺酮与颅内压升高

关于氯胺酮的主要争议之一仍然是其在急性脑损伤患者中的使用，特别是颅内压（ICP）增高或有ICP增高风险的患者。早期研究表明氯胺酮可以通过刺激交感神经和增加脑血流量来升高ICP。事实上，这些变化很可能是通气不受控制的患者动脉二氧化碳水平增加的结果。

迄今为止，尚缺乏证据支持氯胺酮对脑损伤或颅内压升高的有害影响；最近的研究和综述尚未证明任何负面影响，或者实际上发现了关于ICP和脑耗氧量（CMRO₂）的有益影响。

应该指出的是，避免低血压对于处理创伤性脑损伤以预防继发性脑损伤、减少发病率和死亡率至关重要。脑损伤后，大脑自动调节被破坏，血流依赖于全身血压和ICP。因此，避免低血压、保持血流动力学稳定对于维持脑灌注至关重要。由于其血液动力学特性，氯胺酮通常是这类患者的推荐诱导药物。

紧急反应

紧急反应或紧急现象是一些患者从氯胺酮麻醉中醒来时经历的精神运动症状。这些症状的范围从轻度迷惑和欣快到明显的谵妄，发生率在5%到30%之间。当使用氯胺酮进行全身麻醉或程序性镇静时，临床医生通常会联合使用低剂量苯二氮卓类药物、氟哌啶醇或异丙酚，以降低紧急反应的风险。这些反应在儿童中不太常见，但若氯胺酮的剂量增加、快速推注给药，以及女性患者中会更常见。

尽管存在紧急反应的风险，Hung及其同事于2024年进行的一项荟萃分析发现，围手术期氯胺酮可显著改善患者的主观康复质量、疼痛严重程度以及焦虑和抑郁等心理症状，且没有增加不良事件。

心血管问题

氯胺酮与心动过速增加有关，这可能对患有狭窄性心脏病变或对增加氧耗量耐受性降低的患者（例如严重冠状动脉疾病）有害。

2015年，Mazzeffi及其同事对氯胺酮在心脏手术和心脏外科ICU中的使用进行了回顾。他们得出的结论是：氯胺酮有助于维持心室功能不全患者的血流动力学稳定性，并可以减轻与体外循环相关的全身炎症。

氯胺酮可引起动脉高血压，因此可能会增加患有严重心脑血管疾病的患者中风或心肌梗塞的风险，通常建议避免在这些人群中使用氯胺酮。

氯胺酮与其他麻醉药物和镇静药物（例如可乐定、异丙酚或苯二氮卓类药物）联合使用可能会减轻高危人群对心血管的有害影响。

泌尿科问题

2000年代初，有报道提示长期氯胺酮成瘾者出现持续性泌尿系统症状，包括尿频、尿急、尿痛、血尿，甚至尿失禁。膀胱活检的组织学检查显示与间质性或溃疡性膀胱炎一致的变化，在严重的情况下，这些变化可进展为肾积水和继发性肾损伤。氯胺酮相关性膀胱炎的确切发病机制尚不清楚。目前的理论包括一氧化氮诱导的炎症、IgE介导的超敏反应、微血管变化和直接的氯胺酮毒性。

氯胺酮相关性膀胱炎不太可能对围手术期患者构成重大风险，因为它可能与长期频繁使用有关；啮齿动物模型已经证明了剂量和持续时间的暴露依赖性关系。

随着氯胺酮的戒断，病理变化和症状会以时间依赖性的方式减少。Castellani和Anderson等最近的综述都强调了戒断在治疗氯胺酮相关性膀胱炎中的重要性，指出这通常足以改善泌尿系统症状，并且随着时间的推移，可能使膀胱的尿路上皮层恢复正常。