【麻海新知】心输出量指导的血流动力学干预对接受胃肠道大手术的患者术后感染的影响：OPTIMISE II研究

OPTIMISE II是一项国际性多中心随机试验，在11个国家的55家医院进行。招募时间为2017年1月26日至2022年9月13日。试验将择期胃肠道大手术期间和手术后4小时常规管理与采用心输出量指导的静脉输液治疗（包括低剂量强心药输注）进行了比较。

患者

纳入标准：65岁及以上；ASA分级为II级或更高；接受胃肠道择期大手术；预计手术时间超过90分钟。手术类型为结肠、直肠或小肠切除术；胰腺和肠切除术；胃切除术（非肥胖手术）；食管切除术（非肥胖手术）；肥胖手术；以及其他涉及肠道切除的手术。排除标准包括拒绝书面知情同意书、临床医生拒绝、预期30天内死亡、30天内发生过急性心肌缺血或急性肺水肿、低剂量强心药物禁忌症、怀孕、之前参加过OPTIMISE II试验，或目前在参加另一项生物学机制或主要结局指标类似的临床试验。

随机化和盲法

通过隐藏分配顺序的中央在线服务，将参与者以1:1的比例随机分配，分配采用最小化方法（即参与者有80%的概率分配到使得组间混杂因素差异最小的那个组）。混杂变量包括参与医院的国家、手术类别和ASA等级。收集和评估临床结果的研究人员没有参与患者的管理，也不知道分组。随访后进行评估员盲法自我评估。不知道分组的当地研究员或代表最终确认临床结果。只有独立的数据监测和伦理委员会可以访问试验数据。在签署统计分析计划并锁定试验数据库后进行最终分析。

试验流程

对参与者的管理没有进行严格的定义。建议采用标准治疗来维持氧合（SpO₂≥94%）、血红蛋白浓度（>80 g/L）、核心温度（37°C）、心率（<100次/分）和平均动脉压（60-100 mm Hg）。通过1 mL/kg/h的晶体输注维持生理需要量，建议使用5%的葡萄糖以尽量减少盐超载。临床医生从一系列晶体或胶体中选择用于扩充血容量。根据临床医生的偏好和当地流程提供麻醉和镇痛。按照当地方案进行抗生素预防。试验干预在麻醉诱导后开始，并持续到手术后四小时。使用Edwards Lifesciences系统监测心输出量和相关血流动力学变量，该系统包括EV1000或HemoSphere监测仪，根据临床医生的选择，监测仪匹配ClearSight（非侵入性）袖带或FloTrac（侵入性动脉压）传感器。麻醉诱导后立即建立心输出量监测系统，诱导后首次测量每搏输出量。除生理维持液外，给予250毫升的液体冲击，以实现每搏输出量的最佳值。在给予液体冲击后，每搏输出量增加10%，则认为有液体反应性。当不满足液体反应性标准并且每搏输出量保持至少20分钟时，心输出量被认为是最佳的。此时，停止进一步的液体冲击。此外，每搏输出量变异度<5%表明患者不会对液体有反应，并停止液体冲击。干预组参与者在第一次液体冲击后还接受了多巴酚丁胺（2.5µg/kg/min）或多培沙明（0.5µg/kg/min）的固定、低剂量、等效输注，药物根据临床医生的偏好和当地获取条件进行选择。如果参与者在充分麻醉和镇痛的情况下出现心动过速（>100次/分）持续30分钟，则减少强心药物剂量，如果心动过速持续存在，则终止。常规管理组的参与者照常接受治疗，但不进行心输出量监测。根据临床医生的决定，在脉率、动脉压、尿量、核心外周温度梯度、血清乳酸和剩余碱的指导下，给予250毫升液体冲击。心输出量监测只能用于指导干预期间出现严重不适的参与者的管理。预定义的方案偏差是未使用心输出量监测、未使用强心药物或剂量不正确（干预组）或在对照组参与者中使用心输出量监测（图1）。

图1 干预组心输出量指导的血流动力学治疗流程

结局指标

主要结局指标是随机分组后30天内的术后感染，根据美国疾控中心的标准定义为手术部位浅表、深层或器官感染中的一种或多种、肺炎、尿路感染、实验室确诊的血流感染或来源不明的感染。主要结局是根据病历和与患者沟通的信息进行评估的。次要结局是随机分组后30天内的急性肾损伤（KDIGO分期2期或更高）和180天内的死亡率。安全性结局是随机分组后24小时和30天内急性心脏事件（心律失常、心肌梗死、非心脏手术后的心肌损伤、成功复苏的心脏骤停或心源性肺水肿）。同时统计术后住院时间和随机分组后30天内存活且未在重症监护床上的天数。

统计分析

根据OPTIMISE结果，如果使用显著性水平=0.05的双侧检验，想要检测到术后30天内感染率从30%降低到24%，且功效>90%，样本量则需要2502例参与者（每组1251人）。主要结局采用混合效应逻辑回归模型进行分析，该模型对国家和固定效应进行了随机截距，固定效应包括手术类型、年龄、性别、ASA分级以及基线血红蛋白和肌酐水平。在编辑审查期间，还对主要结局进行了进一步的事后分析。使用相同的模型来分析安全性和次要结果。所有统计检验都是双侧的，认为P值<0.05具有统计学意义。通过进行似然比检验，将主要结局分析模型与添加了协变量相互作用效应的相同模型进行比较，评估亚组（手术类别）之间的异质性。在编辑审查期间，增加了手术方式（腹腔镜或开放式）作为进一步的亚组分析，同时比较了对照组和干预组中使用的每种心输出量传感器之间的主要结局事件率。

6693例患者接受了资格评估，2502例参与者被纳入研究，4例参与者因不符合年龄纳入标准最终被排除。在符合纳入标准的2498例参与者中，1251例接受心输出量指导的血流动力学治疗（干预组），1247例接受常规管理（对照组）。平均年龄为74岁（标准差为6），1432/2498例参与者（57.3%）为女性。两组在除试验干预之外的临床管理相似（图1、表1）。

在整个干预期间和每个阶段（术中和术后）给予的晶体和胶体液的总体积相似（干预组和常规管理组的平均总量分别为3267 mL和3058 mL）。平衡液是两组用于容量替代的主要液体。除试验性强心药物输注外，血管升压药和强心药在两组中都有广泛使用，且使用程度相似。对干预的依从性极佳，93%的患者接受了符合方案的试验管理。自我评估显示，调查人员在70%以上的结果评估中都落实了可靠的盲法。

在随机分组后30天内，术后感染在两组之间没有差异，289/1247（23.2%）的干预组患者和283/1247（22.7%）的常规管理组患者发生了术后感染（调整后的优势比为1.03，95%置信区间（CI）为0.84-1.25；P=0.81）。干预组在24小时内发生急性心脏事件的人数比对照组多（38/1250（3.0%）v 21/1247（1.7%）；调整后的优势比为1.82，CI 1.06-3.13；P=0.03）（表2）。这种差异主要是由于干预组24小时内出现心律失常的人数较多（33 v 17）。30天内急性心脏事件发生率没有差异（85/1249（6.8%）v 79/1247（6.3%）；调整后的优势比为1.06，CI 0.77-1.47；P=0.71）。随机分组后30天内急性肾损伤或180天内死亡率的次要结局在两组之间没有差异（表2）。两组的住院时间和30天内未在重症监护床上的存活天数没有差异。亚组分析表明，干预的效果在手术类别、手术方式和可用的心输出量监测传感器技术之间没有差异。