【华西之声】华西麻醉科大刊文献学习（第8期）

本期带来一篇发表于The New England Journal of Medicine杂志（IF:96.3）上的文章，由来自于加拿大、澳大利亚、美国的作者团队进行的研究，研究结果为在动脉瘤性蛛网膜下腔出血伴贫血的患者中，宽松性红细胞输血策略（血红蛋白水平≤10 g/dL时输血）与限制性红细胞输血策略（血红蛋白水平≤8 g/dL时输血）相比，在12个月后并没有降低不良神经系学结局的风险。

研究背景

本研究聚焦于动脉瘤性蛛网膜下腔出血（SAH）患者中红细胞输血策略的效果。SAH是一种严重且危及生命的疾病，由脑动脉瘤破裂引起，具有高死亡率和致残率。大多数幸存者无法完全康复，许多人遭受长期影响，导致依赖性生活。贫血在SAH患者中发生率超过50%，并且与较差的临床预后相关。贫血可能通过降低氧气输送，加剧动脉瘤破裂后的早期和迟发性神经损伤，如迟发性脑缺血，这些是神经功能恢复不良的主要因素。

尽管红细胞输血可能增强脑部氧气输送，但其是否与改善临床预后相关尚不清楚。当前指导SAH患者红细胞输血的证据有限、矛盾，主要基于小型观察性研究。现有的管理指南对于这些患者的输血策略提供的建议模糊，仅建议维持血红蛋白水平在正常范围内或在贫血情况下进行输血，因此，这类患者适当的输血阈值仍然未知。因此，这一常见临床问题被确定为需要解决的优先证据缺口。SAHARA试验旨在验证假设：与限制性红细胞输血策略相比，宽松性红细胞输血策略能改善12个月后的神经预后。

研究方法

本研究是一项研究者发起的、实用性的、开放标签的、随机的、终点盲法的临床研究。试验在加拿大、澳大利亚和美国的23个神经重症监护室进行，这些中心均具备神经外科和神经介入支持。研究资金来源于加拿大和澳大利亚政府的同行评审资助，资助方未参与试验设计、数据分析解释或手稿撰写。

入选标准为：18岁及以上，首次动脉瘤性蛛网膜下腔出血患者，且在入院后10天内血红蛋白水平为10.0 g/dl或更低。排除标准包括：非动脉瘤性蛛网膜下腔出血、活动性出血导致血流动力学不稳定，或有输血禁忌症或已知反对输血的情况。符合条件的患者以1:1的比例随机分配到宽松性输血策略组（血红蛋白水平≤10 g/dl时必须输血）或限制性输血策略组（血红蛋白水平≤8 g/dl时选择输血）。使用的是中心化的、隐藏的、计算机生成的随机序列，根据中心进行分层，每组的血红蛋白阈值是基于医生偏好、生理学证据和先前研究数据确定的。

从随机化开始到出院、死亡或出院后21天，以先到者为准，患者使用指定的输血策略。患者接受的红细胞为去白细胞的红细胞，每次1单位，当达到指定的血红蛋白阈值时进行输血。患者的其余护理由治疗团队自行决定，鼓励治疗团队遵循现有实践指南。协议依从性基于对分配的输血阈值和输血时间的遵守情况进行评估。

主要结果：12个月后不良神经功能预后结局，定义为改良Rankin量表（mRS）评分≥4分。次要结果包括：12个月时的功能独立性测评（FIM）、生活质量评估（EQ-5D-5L效用指数和VAS评分）。这些结果由患者或其委托人回答，由不知情的经过培训的评估员中心化获取。其他次要结果还包括：新发血管痉挛、迟发性脑缺血和新发脑梗死，这些结果由不知情的评估员使用公认的定义进行中心化裁定。三级结果包括：前21天的最低血红蛋白水平、接受红细胞输血的患者比例、机械通气的需求率和持续时间、重症监护室和住院时长，以及前28天内输血相关的不良事件。

实验结果

研究者于2015年10月至2016年11月期间，共有60例患者入组了初步试验，在2018年3月至2023年7月期间，共有682例患者入组了完整试验。在接受随机化的742例患者中，9例拒绝或撤回知情同意，1例无近亲，根据延迟知情同意条款入组，在提供知情同意前死亡。当地研究伦理委员会不允许保留该死亡患者的数据。7例患者（0.96%）未获得主要结局相关数据。宽松策略组中共有364例患者，限制策略组中共有361例患者被纳入分析（补充附录中的图S2）。

图S2：流程图

两组的基线特征无显著差异。平均（±SD）年龄为59.4±12.3岁，82%为 女性，两组中共存疾病的发生率相似。患者在住院后中位第3天（四分位距，2 - 5）接受随机化。两组的临床和影像学疾病严重程度相似。动脉瘤的位置更常见于前循环（638例 [87.2%]），更常使用血管内治疗的方法（443例 [60.5%]）（表1）。

表1: 基线特征 

宽松策略组中位干预持续时间为17天（四分位距，13 - 18），限制策略组为16天（四分位距，12 - 18）。宽松策略组输血前血红蛋白水平中位数为9.6 g/dl（四分位距，9.4 - 9.8），限制策略组为7.6 g/dl（四分位距，7.2 - 7.8）。从血红蛋白测量到输血的中位时间在宽松策略组为6.1小时（四分位距，4.0 - 8.5），在限制策略组为4.4小时（四分位距，2.4 - 7.1）。有12例违背方案，涉及11例患者（1.5%），其中宽松策略组8例违背（2.2%），限制策略组4例违背（0.9%）。从自随机化时起的平均每日最低血红蛋白水平见（图1）。两组之间的mRS评分分布如图2所示。

图1. 从随机化至第21天的每日最低血红蛋白水平

图2. 12个月时的神经功能结局

主要结局神经功能不良结局（mRS评分≥4分）在12个月时观察到宽松策略组364例患者中的122例（33.5%），限制策略组361例患者中有136例（37.7%）（风险比，0.88; 95%置信区间[CI]，0.72 - 1.09; P = 0.22）。使用比例优势模型，计算出宽松策略组患者在mRS评分上的功能结局评分比限制策略组患者差的优势比为0.82（95%CI，0.64 - 1.06）。

对于次要结局指标：12个月时，宽松策略组平均FIM总分为82.8±54.6，限制策略组为79.8±54.5（平均差，3.01; 95%CI，-5.49 - 11.51）。两组的EQ-5D-5L平均效用指数评分为0.5±0.4（平均差异，0.02; 95% CI，−0.04 - 0.09）。宽松策略组VAS平均评分为52.1±37.5，限制策略组为50±37.1（平均差异为2.08; 95%CI为-3.76 - 7.93）。当删除死亡患者的数据时，这些结果没有差异。宽松策略组12个月死亡率为27.2%，限制策略组为27.1%（风险比为0.99; 95%CI为0.77 - 1.28）。宽松策略组中31.5%的患者和限制策略组中40.7%的患者观察到血管痉挛（风险比，0.77; 95%CI，0.63 - 0.95）。两组迟发性脑缺血和新发脑梗死的发生率相似（表2）

结果解读

本研究得出的SAHARA试验结果对于动脉瘤性蛛网膜下腔出血（SAH）后贫血患者的输血策略，无论是宽松性输血策略（血红蛋白水平≤10 g/dl时输血）还是限制性输血策略（血红蛋白水平≤8 g/dl时输血），两组间的不良神经学预后没有显著差异。这表明在SAH后贫血患者中，更为保守的输血策略并不会导致更差的神经恢复结果。

在功能独立性测评（FIM）评分上，两组间的差异不显著，表明两种策略对患者的日常功能恢复影响相似。生活质量评估（EQ-5D-5L效用指数和VAS评分）也显示两组间无显著差异，意味着两种输血策略对患者的长期生活质量影响相当。12个月时的死亡率在两组之间没有显著差异，这进一步支持了限制性输血策略并不会导致患者生存率的降低。新发脑血管痉挛的发生率在限制性输血策略组中更高，但这一差异并未达到统计学意义，且并未转化为不良神经预后的风险比差异。这可能提示在SAH后的患者中，输血策略对脑血管痉挛的影响可能不如其他因素（如出血的严重程度、患者的基础健康状况等）那么显著。宽松性输血策略组的患者几乎全部接受了输血，而限制性输血策略组中只有约三分之一的患者接受了输血。这表明限制性策略在减少输血需求方面是有效的。两组间在急性输血反应和预指定不良事件的发生率上没有差异，说明在本研究中，两种输血策略的安全性是相当的。

总体而言，SAHARA试验的结果表明，在动脉瘤性蛛网膜下腔出血后贫血患者中，限制性输血策略并不会导致12个月时的不良神经预后风险增加，同时也不增加死亡率或影响生活质量。这些发现对于临床医生来说非常重要，因为它们支持了在这类患者中采用更为保守的输血策略，这不仅可能减少输血相关的潜在风险，还可能提高血液资源的利用效率。此外，这些结果也为未来的研究提供了基础，特别是在进一步细化输血阈值和探索个体化输血策略方面。

优势和局限性

本研究的优势在于这是一项多中心随机的、终点盲法的临床研究，试验设计方案标准且完整，同时大样本量提供了足够的统计效能检测两种输血策略的差异，增加了研究的普适性和可靠性。此外，本研究的患者依从性较高，12个月的长期随访，失访率低；同时研究人员对主要和次要结果采用盲法的评估，减少了评估偏差。但本研究是开放标签，由于输血干预的性质，临床团队无法对治疗进行盲法，可能存在实施偏差。另外临床试验中评估如迟发性脑缺血等关键次要结果存在定义重叠和病理生理特征不完全了解的挑战。研究仅限于特定类型的SAH患者，结果可能不适用于所有SAH患者群体。

研究意义

本研究通过多中心大样本的随机临床试验为动脉瘤性蛛网膜下腔出血（SAH）伴贫血患者的红细胞输血策略提供了高级别证据。研究结果对于临床实践具有重要指导价值，特别是在决定何时进行输血以改善这些患者的神经预后方面，为动脉瘤性蛛网膜下腔出血伴贫血患者的输血决策提供科学依据。寻找最佳输血策略以提升患者的长期神经功能和生活质量。合理分配血液资源，减少不必要的输血，降低输血风险。为进一步研究和制定精确治疗指南奠定基础。