男性，32岁，因“面部、躯干、下肢皮疹4年。”入院。
患者4年前无明显诱因下出现右侧颧部散在褐色、高出皮面的皮疹，不伴坏死、渗出，皮疹随时间延长可变淡变平。当时于外院行右侧面颊部皮肤活检，病理示：表皮少量角化，上皮脚轻度延长，真皮浅层及附属器周围较多淋巴细胞、浆细胞浸润，真皮层胶原增生，真皮浅层浆细胞成片分布，未见细胞异型，考虑浆细胞增多症，定期随访。后皮疹逐步扩散至头面部、躯干及四肢，上半身皮疹较下半身明显。再次至当地医院就诊，考虑“皮肤浆细胞增多症”，予环孢素口服 0.1g bid治疗，治疗后皮疹无明显好转。遂至我院皮肤科门诊就诊，查免疫球蛋白IgG4 8.440 g/L，抗核抗体 1:100，胞浆颗粒阳性，并再次行右上肢皮疹活检，病理示：表皮棘层肥厚，基层色素增加，真皮内胶原略增殖及纤维化，可见大小不一团块状淋巴、浆细胞浸润，局灶形成滤泡样改变，结合临床需除外IgG4相关性皮病、多中心Castleman病或其他淋巴造血系统疾病可能。遂借病理片至上海市肿瘤医院病理会诊：（右上肢）浆细胞型Castleman病累犯皮肤。IHC：CD20+,IgD+，Bcl-2+，部分CD3+，Ki-67（约5%）；滤泡树突细胞CD21+；浆细胞CD138+，部分kappa+，部分lambda+，少数IgG4+，CD10-，Bcl-6-，HHV8-，EBER-。现拟诊“浆细胞型Castleman病累犯皮肤”，收治我科就诊。患者既往病史无殊。
面部、躯干、双下肢见多发暗红色或棕色斑片或斑块，边界欠清，胸背部呈"圣诞树状"分布，局部有浸润感。
患者前胸后背皮疹形态
1）实验室检查：白细胞计数：7.53x10^9/L，中性粒细胞%：60.1%，嗜酸性粒细胞%：2.9%，血红蛋白：150g/L，血小板计数：211x10^9/L ，血沉：43mm/h↑，全血C反应蛋白：6.46mg/L↑，血免疫球蛋白M：1.65g/L，免疫球蛋白G4：3.160g/L↑，血免疫球蛋白E：408.00↑，血免疫球蛋白G：19.50g/L↑，碱性磷酸酶：148U/L↑，白介素6：105.0pg/ml↑，其余生化指标、自身免疫指标等未见明显异常。
2）辅助检查：
• B超示双侧颈部、腋下、腹股沟见肿大淋巴结（颈部较大左侧耳下21*12mm，内见髓质回声，腋下较大左侧33*8 mm,腹股沟较大26*8mm）。双侧锁骨上未见明显异常肿大淋巴结。肝脏、胰腺、脾脏、双肾、膀胱未见明显异常。
• 全身 PET：双侧颈部（包括颏下）、双侧锁骨区、双侧腋窝、纵隔、双侧肺门、腹膜后、肠系膜根部、双侧髂血管旁、双侧盆壁及双侧腹股沟淋巴结FDG代谢增高(较大者约1.7*0.7cm，PET示其放射性摄取轻度增高（左侧腋窝），SUV最大值3.4（右侧盆壁）)，全身（包括所示四肢）皮肤FDG代谢不均匀增高，结合病史，考虑Castleman病累及。
3）皮肤活检病理：表皮棘层肥厚，基层色素增加，真皮内胶原略增殖及纤维化，可见大小不一团块状淋巴、浆细胞浸润，局灶形成滤泡样改变，结合临床需除外IgG4相关性皮病、多中心Castleman病或其他淋巴造血系统疾病可能。
HE染色（2.5×）表皮棘层肥厚，基层色素增加，真皮内胶原略增殖及纤维化，可见大小不一团块状淋巴、浆细胞浸润
HE染色（10×）大小不一团块状淋巴、浆细胞浸润，局灶形成滤泡样改变
4）淋巴结活检病理：（左侧腹股沟淋巴结）淋巴结结构基本保留，滤泡间区大量浆细胞浸润，请临床结合其他实验室检查确定有无浆细胞亚型Castleman Disease可能。免疫组化结果:CD2（散在+），CD3（散在+），CD20（部分+），PAX-5（部分+），CD21（部分+），CD23（部分+），Ki67（5%+），CD68（散在+），EBER（-），CD138（-），HHV-8（-），S100（散在+），CD10（少量+），BCL2（+），BCL6（少量+），Kappa（部分+），λ（部分+）。
结合临床、实验室检查、皮肤活检和淋巴结活检，最终诊断：Castleman病
Castleman病（Castleman disease, CD）又称巨大淋巴结病或血管滤泡性淋巴结增生症，是国家第一批罕见病。Castleman病有不同的命名，包括巨大淋巴结增生、血管瘤性淋巴结错构瘤、血管滤泡性淋巴结增生、滤泡淋巴网状内皮细胞瘤、良性巨大淋巴瘤。
淋巴结病理检查是CD诊断的金标准。病理形态上，CD可分为
• 透明血管型CD（hyaline vascular subtype of CD, HV-CD）
• 浆细胞型CD（plasma cell subtype of CD, PC-CD）
• 混合型CD（mixed type of CD）
根据淋巴结受累区域的不同，又可将CD分为
• 单中心型CD（unicentric CD, UCD），涉及单个肿大的淋巴结或单个肿大的淋巴结区域
• 多中心型CD（multicentric CD, MCD），涉及多个肿大的淋巴结区域。MCD有两个亚型：一种亚型是由人类疱疹病毒-8（HHV-8）引起。这些病例被称为HHV-8相关的MCD；另一个亚型包括HHV-8病毒阴性的MCD患者，其原因不明。这些病例被称为HHV-8阴性或“特发性”MCD（iMCD）。
UCD的病理类型以HV-CD多见，而MCD则以PC-CD和混合型CD多见。
目前认为CD可能的机制包括：病毒感染，如人类疱疹病毒8（HHV-8）、人类免疫缺陷病毒、EB病毒等；细胞因子异常，如白细胞介素6（IL-6）异常等；滤泡树突细胞调节异常或发育异常。目前认为高水平IL-6是Castleman病的主要致病机制，IL-6与其受体形成复合物后结合gp130，从而激活JKA-STAT信号途径，参与细胞增殖、分化、凋亡以及免疫调节等重要生理学过程。MCD在免疫抑制患者中更为常见，经证实50%患者HHV-8感染。HHV-8感染者，复制中的HHV-8可编码病毒源IL-6，具有刺激B细胞增长和抗凋亡作用。
Ø CD临床表现无特异性。UCD患者多为发现浅表淋巴结无痛性肿大而就诊。MCD患者则涉及各个系统，伴有乏力、水肿、发热、盗汗、体重下降等全身炎症表现及实验室指标的异常。
Ø CD可以合并多种皮肤疾病，比如副肿瘤性天疱疮、卡波西肉瘤等。
n 副肿瘤性天疱疮（paraneoplastic pemphigus, PNP）：国外报道PNP伴发肿瘤中非霍奇金淋巴瘤占47%，CD约占10%。而在我国与PNP伴发的肿瘤主要是CD，约占77%，以单中心型CD为主（病理多为透明血管型）。肿瘤切除后，致病性自身抗体（Dsg1、Dsg3等）滴度逐渐下降，一般在 6 ~ 9 周内消失。
n 卡波西肉瘤：主要出现于HIV阳性的CD患者，由HHV-8感染引起的多中心性血管肿瘤。皮肤损害为无症状的紫色、粉红或红色斑疹，可融合成蓝紫至黑色斑块、结节。已报道皮肤型和淋巴结型 KS 均可见于MCD。
n 除此以外，亦有文献报道CD可以合并扁平苔藓、黄色肉芽肿、樱桃状血管瘤等。2019年一篇文献将CD相关皮肤疾病分为三种类型：一是免疫复合物相关表现，如副肿瘤性天疱疮和黄色肉芽肿；二是细胞因子（IL-6, VEGF, IL-1β等）相关表现，例如血管炎样病变、樱桃血管瘤和色素沉着过度；三是非特异性表现，如副肿瘤性瘙痒。
文献报道Castleman病合并其他皮肤疾病
a）副肿瘤天疱疮；
b）孤立性黄色肉芽肿（PMID: 31282978）
Castleman病细胞因子相关皮肤表现：
a）& b）多发性樱桃状血管瘤
c）双小腿血管炎
d）颈部色素沉着过度（PMID: 31282978）
Ø CD直接累及皮肤的情况较为罕见，主要发生于多中心型CD，皮损主要发生于躯干和四肢，表现为棕红色至褐色的结节和斑块，多无自觉症状，例如本例患者，组织学表现为皮肤浆细胞增多症。
文献报道一例特发性 MCD (iMCD) 的浆细胞类型相关的皮肤浆细胞增多症，在躯干和近端四肢上散在红棕色、圆形至椭圆形的斑块和斑块、呈"圣诞树状"分布。（PMID: 34026151）
对于HHV-8阴性MCD患者，需进一步明确是否为iMCD。诊断iMCD需要满足以下两条主要标准、至少两条次要标准（其中至少一条是实验室标准）。
Ø 主要标准：①淋巴结病理符合CD；②肿大淋巴结（短轴≥1 cm）≥2个淋巴结区域。
Ø 次要标准：分为实验室标准和临床标准。
Ø 实验室标准包括：①C反应蛋白>10 mg/L或红细胞沉降率>20 mm/1 h（女性）或15 mm/1 h（男性）；②贫血（HGB<100 g/L）；③血小板减少（PLT<100×109/L）或增多（PLT>350×109/L）；④血清白蛋白<35 g/L；⑤估算肾小球滤过率（eGFR）<60 ml·min-1·1.73 m-2或蛋白尿（尿总蛋白>150 mg/24 h或100 mg/L）；⑥血清IgG>17 g/L。
Ø 临床标准包括：①全身症状：盗汗、发热（>38 ℃）、体重下降（6个月下降≥10%）或乏力（影响工具性日常生活活动）；②肝大和（或）脾大；③水肿或浆膜腔积液；④皮肤樱桃血管瘤或紫罗兰样丘疹；⑤淋巴细胞性间质性肺炎。
对于本例患者，其组织学上需要与其他浆细胞增生性疾病鉴别：
Ø IgG4 相关性疾病（IgG4-related disease，IgG4-RD）：是以IgG4淋巴浆细胞增多为特征的一组综合征，伴有血清IgG4增高。典型特征是致密的淋巴细胞及浆细胞浸润生长于肿胀性的斑块或结节上，特别是IgG4阳性的浆细胞。目前认为该组疾病组织内浸润的IgG4阳性的浆细胞数量占总的IgG阳性的浆细胞数量的40%以上。该病与多中心性Castleman病鉴别困难。多中心性Castleman病常伴高IL-6综合征，而IgG4-RD的IL-6水平正常或轻度升高。淋巴结受累提示多中心性Castleman病。
Ø 单克隆浆细胞增生性疾病:主要有原发性皮肤浆细胞瘤, 组织病理可见异型浆细胞, 并可以观察到成熟浆细胞和不成熟浆细胞之间的过度状态, 有时还可见Russell小体和Dutcher小体, 此为恶性肿瘤, 常为多发性骨髓瘤的皮肤表现。
Ø 感染：主要见于梅毒，皮肤病理可表现为血管内皮细胞肿胀增生，血管周围大量淋巴细胞、浆细胞浸润。梅毒血清学试验可鉴别。
Ø 其他鉴别诊断包括皮肤型红斑狼疮、假性淋巴瘤等。
治疗
根据《中国Castleman病诊断与治疗专家共识（2021年版）》启动治疗前需对患者进行全面评估，相关检查至少应包括：
①症状评估：
评价有无发热、疲乏、厌食、体重下降、呼吸困难、皮疹、浆膜腔积液相关症状；评价有无肿瘤压迫相关症状；
②影像学检查：
颈部、胸部、腹部、盆腔（增强）CT检查或全身PET-CT检查，胸部高分辨CT；
③鉴别诊断相关检查：
病原学检测（HIV抗体及抗原，EB病毒DNA，梅毒抗体，HHV-8 DNA）、免疫相关检测（抗核抗体谱、类风湿因子、免疫球蛋白定量、IgG4）、M蛋白相关检测（血清蛋白电泳、血尿免疫固定电泳）；
④炎症状态及器官损伤评估：
血常规、肝肾功能、红细胞沉降率、C反应蛋白、血清白蛋白、乳酸脱氢酶、IL-6、肺功能（通气+弥散）。
单中心型Castleman病（UCD）的推荐治疗路径
多中心型Castleman病（MCD）的推荐治疗路径
文 | 金尚霖
审 | 马英
编 | BEST
