患者，女，62岁，双下肢皮疹6年，无自觉症状。
ü 2018年起，患者无明显诱因下左小腿胫前出现暗红色皮疹，无明显自觉症状，未予重视。后皮疹逐渐进展，并自觉局部变硬，皮疹于2023年发展至右下肢。发病以来，一般情况可。
ü 既往下肢静脉曲张病史2年，无糖尿病史。无传染病史及家族遗传病史，无疫区居住史。否认过敏史及外伤史。
一般情况好，系统检查无特殊。皮肤科检查：双侧小腿质硬红斑或结节，中央略萎缩。
临床照片
1）实验室检查：
血常规，肝肾功能，血糖正常。
T-spot：
结核杆菌T细胞免疫反应 阴性。
2）影像学检查：
胸部CT平扫：双肺斑片模糊及条索影，边界欠清。双侧肺门结构清楚，形态、大小、位置均未见明显异常。纵隔居中。纵隔内各组淋巴结未见异常肿大。
3）组织病理：
表皮基层色素增加，真皮深部及浅层皮下脂肪组织内见上皮样肉芽肿形成伴稍多多核巨细胞，部分区域呈裸结节改变，细血管周围小团块状或团块状致密淋巴组织细胞浸润伴稍多浆细胞，切片呈结节病样组织象，结合临床考虑类脂质渐进性坏死（结节病样型）。
表皮基层色素增加，真皮深部及浅层皮下脂肪组织内见上皮样肉芽肿形成伴稍多多核巨细胞。
箭头所示较多浆细胞
如图所示，部分呈裸结节
最终诊断：类脂质渐进性坏死（Necrobiosis lipoidica，NL）（结节病型，Miescher肉芽肿）。
诊断要点
Ø 是一种罕见的慢性肉芽肿性炎症性皮肤病。
Ø 常表现为境界清楚的黄红色斑块，表面呈蜡样光泽，边缘可有堤状隆起，中央见毛细血管扩张。
Ø 小腿最常受累，尤其是胫前。
Ø 溃疡是常见并发症，发生率为10%-20% 。
Ø 根据有无伴发糖尿病分为糖尿病性NL和非糖尿病性NL。
Ø 病理表现为累及真皮并扩展至皮下组织的栅栏状或间质性肉芽肿性炎、胶原渐进性坏死伴淋巴细胞和浆细胞等炎症细胞的浸润。
左图为类脂质渐进性坏死典型皮疹，右图溃疡是常见并发症
图源：PMID:23969033 DOI:10.1016/j.jaad.2013.05.034
鉴别诊断
也称脂性硬皮病。该病见于下肢，好发于小腿中下1/3处，尤其静脉功能障碍的肥胖患者。典型皮损为木质样硬结性损害。病理检查示真皮上部混合性炎症细胞，脂肪坏死伴纤维化，并伴间隔性脂膜炎。可有脂肪小叶萎缩，真皮表现为血液淤积所致。有“鬼影细胞”和脂膜性脂肪坏死。
图源：PMID: 27076085
DOI: 10.1111/1346-8138.13384
结节病是一种以非干酪样坏死性肉芽肿为特征的多系统慢性肉芽肿性疾病，皮肤是其中第二受累及的器官，仅次于肺部。发病年龄呈双峰分布，分别在30岁左右和50岁以后。女性发病率略高。结节病的皮肤表现多样，如斑块、丘疹、结节等，皮肤结节病偶尔可表现为类脂质渐进性坏死样皮损。组织病理表现为形态明确且周围少有淋巴细胞浸润的上皮样肉芽肿且无渐进性坏死。
小腿圆形红棕色皮疹，伴中央性萎缩性病变。病理学示真皮胶原纤维变性，周围有少许炎性细胞，形成上皮样细胞肉芽肿（裸结节）。阿新蓝染色显示胶原变性区有粘蛋白沉积。
图源：PMID: 22363160
DOI: 10.5021/ad.2012.24.1.74
以肢端环状丘疹或结节性损害为特征的慢性良性自限性皮肤病。发病原因可能与自身免疫、遗传、系统性疾病或感染相关。外用糖皮质激素和钙调磷酸酶抑制剂、冷冻、光疗,口服氨苯砜、抗疟药、维A酸或者手术等有一定疗效。通常为自限性疾病，可见于儿童和成人。病变主要位于真皮中上部，常有黏蛋白物质沉积。局限型GA是最常见的亚型，典型表现为无鳞屑的红色或肤色环形斑块。泛发型GA约占15%，典型表现为躯干和四肢出现大量丘疹和斑块。GA较少见的亚型包括皮下型、穿通型和斑片型。
GA的特征性组织病理学表现为淋巴组织细胞浸润、胶原变性和黏蛋白沉积，这些表现通常呈栅栏样或间质模式。黏蛋白沉积可通过阿新蓝或胶体铁染色突出显示：①间质模式–特征为真皮中上层组织细胞嵌入嗜碱性黏蛋白，并浸润于胶原束间。胶原纤维出现不完全变性。②栅栏样模式–特征为真皮中上层淋巴组织细胞炎性浸润，而炎性浸润呈栅栏样包绕胶原及弹性蛋白变性区域。胶原变性区域表现为嗜酸性纤维物质被嗜碱性黏蛋白沉积物所分隔。
图源：Uptodate
也称为硬斑病，以原发性皮肤及皮下组织增厚、胶原增殖纤维化为特征，是硬皮病最常见的类型。皮损初起为大小不等的淡红色，略带水肿的斑疹，单发或多发。以后逐渐硬化呈淡黄色或黄白色。表面光滑发亮如蜡样，中央微凹，皮损处毛发脱落，出汗减少，周围毛细血管扩张，呈紫红色或色素加深。晚期皮肤萎缩、色素减退。病理学上表现为真皮乳头层均质化和真皮网状层或更深层出现胶原束变。小汗腺周围的脂肪减少，附属器结构受压及丢失。
图源：Uptodate
研究进展
类脂质渐进性坏死(NL)是一种慢性肉芽肿性皮肤病，病因不明，临床上以胫前出现大片境界清楚的紫红色硬皮病样斑块，中央呈棕黄色凹陷性萎缩为特征。类脂质渐进性坏死依据病理表现可分为肉芽肿型和坏死型，坏死型的典型特征是真皮内胶原纤维变性坏死，胶原纤维形态、大小不一，排列紊乱；肉芽肿型典型特征是血管内皮细胞增生，巨噬细胞和淋巴细胞浸润以及黏蛋白沉积。伴有糖尿病者多为渐进坏死型，而不伴有糖尿病者多为肉芽肿型。结节病类型类脂质渐进性坏死一般不合并糖尿病，表现为上皮样细胞裸结节，特别是在真皮下层。朗格汉斯细胞和异物巨细胞通常较多，也容易见到淋巴细胞和浆细胞浸润。渐进性坏死通常不明显，常常需要多次切片才能发现坏死灶。
关于类脂质渐进性坏死的危险因素，一项多中心回顾性研究纳入236名类脂质渐进性坏死的患者。在230例皮损位置明确的患者中，225例（97.8％）皮损位于小腿。共有138例类脂质渐进性坏死患者伴有糖尿病。伴有糖尿病的患者明显比不伴有糖尿病的患者年轻，其中女性的患病率更高。重要的合并症包括糖尿病、肥胖、高血压、血脂异常以及甲状腺疾病。
关于类脂质渐进性坏死的治疗具有个体化，最常见的治疗包括外用糖皮质激素、钙调磷酸酶抑制剂和光疗、光动力治疗，也有报道推荐抗血小板聚集药物阿司匹林、双嘧达莫，羟氯喹、沙利度胺等取得良好疗效。近期也有不少生物制剂治疗有效的报道。对传统治疗无效的类脂质渐近性坏死患者，非适应症使用托法替布5mg bid，6周后，溃疡愈合。后续治疗中继续使用托法替布并联合局部糖皮质激素治疗，炎症减少，斑块变平，病情控制稳定。Mayo Clinic对12例NL患者进行了鲁索替尼ruxolitinib的开放标签Ⅱ期研究，外用1.5% ruxolitinib乳膏，每日2次，持续12周，NL病变评分平均下降58.2% (SD = 28.7%, P = 0.003)。并对治疗前后的组织样本进行转录组学分析显示，基线疾病中I型和II型IFN通路富集。加权基因共表达网络分析显示，IFN-γ和STAT1是疾病和治疗反应的关键驱动因素。也有案例报道提示乌司奴单抗对抵抗型NL有效。
文：张立
审：马英
编：BEST
